Novartis'in İlk Tamamlayıcı Faktör B İnhibitörü Iptacopan, C3 Glomerulopatinin (C3G) Tedavisinde Etkili!

Novartis kısa süre önce, C3 glomerülopatili (C3G) hastaların tedavisi için ilk oral selektif faktör B inhibitörü iptacopan'ı (LNP023) değerlendiren bir faz 2 klinik çalışmasının (NCT03832114) her iki hasta grubunda da birincil son noktaya ulaştığını duyurdu. Bu veriler, Amerikan Nefroloji Derneği'nin (ASN) 2021 yıllık toplantısında açıklanacak.

C3G, bir kompleman regülasyonu bozukluğu ile karakterize edilen, son derece nadir ve şiddetli bir primer glomerülonefrittir. Hastalığın dünya çapında yıllık insidansı milyonda 1-2 kısımdır. Amerika Birleşik Devletleri'nde yaklaşık 10.000, Avrupa'da yaklaşık 10.500, Japonya'da yaklaşık 3.200 ve Çin'de yaklaşık 32.000 vaka var. C3G genellikle ergenlerde ve genç erişkinlerde teşhis edilir. Hastalığın prognozu çok kötüdür. Hastaların yaklaşık %50'sinde 10 yıl içinde son dönem böbrek hastalığı (SDBY) gelişir ve hastaların %50-70'i böbrek naklinden sonra nüks eder.

Iptacopan, Novartis Biyomedikal Araştırma Enstitüsü tarafından keşfedilen ilk oral faktör B inhibitörüdür. Faktör B, tamamlayıcı sistemin alternatif yolundaki anahtar bir serin proteazdır. Iptacopan, C3G diyalizinin ilerlemesini geciktiren ilk hedefe yönelik tedavi olma potansiyeline sahiptir. Ekim 2021'de İngiliz İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu (MHRA), Ulusal Sağlık ve Klinik Optimizasyon Enstitüsü (NICE) ve İskoç Tıp Federasyonu (SMC) ortaklaşa iptacopan'a"İnovasyon Pasaportu&verdi alıntı; C3G tedavisi için."nitelikleri.

Duyurulan ASN yıllık toplantısı, henüz böbrek nakli yapılmamış (kohort A) ve böbrek nakli yapılmamış (kohort A) C3G hastalarının iptacopan' tedavisini değerlendirmeyi amaçlayan, açık etiketli, 2 kohort, randomize olmayan bir Faz 2 çalışmasıdır. böbrek nakli almış ve daha sonra organ nakli olacak. C3G nüksü olan hastaların etkinliği, güvenliği ve farmakokinetiği (Kohort B). Çalışmada, hastalara arka plan tedavisine ek olarak 12 hafta boyunca oral iptacopan (200 mg, günde iki kez) verildi. Kohort A'nın birincil son noktası, başlangıçtan tedavinin 12. haftasına kadar proteinüride (24 saat UPCR ile ölçülen) azalmaydı. Kohort B'nin birincil son noktası, renal biyopsi C3 biriktirme skorunun (immünofloresan mikroskopisine dayalı olarak) 12. haftasına göre başlangıçtan itibaren değişiklikti. Çalışma tamamlandıktan sonra, tüm hastalar uzun süreli uzatma çalışmasında (NCT03955445) sürekli iptacopan tedavisi almayı seçebilir.

Son analiz şunu göstermiştir: (1) Kohort A'daki hastalarda (n=16), proteinüri tedavinin 12. haftasında başlangıca göre %45 oranında önemli ölçüde azalmıştır (UPCR 24h ile ölçülmüştür, p=0.0003); (2) kohort B'deki hastalarda ( n=7'de), tedavinin 12. haftasında, C3 protein birikimi başlangıçtan önemli ölçüde azaldı (renal biyopsi C3 skoru ile ölçülmüştür, p=0.0313). (Not: B kohortuna 11 hasta kaydedildi, ancak yalnızca 7 hastada C3 protein birikiminin birincil son noktasını analiz etmek için veri var)

Ek olarak, her iki grup da 12 haftalık tedavi sırasında kompleman değiştirme yolu aktivitesinin güçlü ve sürekli inhibisyonu ve serum C3 seviyelerinin normalleştiğini gösterdi. Tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) ile değerlendirildiği üzere, iki kohortun birleştirilmiş verilerinde, böbrek fonksiyonu 12 hafta sonra stabil kalmıştır (başlangıca kıyasla ortalama 1.04 mL/dk artış). Daha önce sunulan uzun süreli genişletilmiş çalışmadan (NCT03955445) elde edilen veriler, 6 ay boyunca tedavi görmüş 7 hastanın böbrek fonksiyonunun o sırada korunduğunu göstermiştir, bu da uzatılmış iptacopan tedavisinin böbrek yetmezliği oluşumunu uzatabileceğini ve hatta önleyebileceğini göstermektedir.

Son analizde, iptacopan iyi bir güvenlik ve tolere edilebilirlik gösterdi ve iptacopan ile ilgili olduğundan şüphelenilen ciddi advers olaylar yoktu.

Birleşik Krallık'taki Newcastle Üniversitesi'nde bir nefrolog olan ve çalışmanın baş araştırmacısı Edwin Wong şunları söyledi:&"ASN yıllık toplantısında yayınlanan veriler, iptacopan'ın C3G hastalarının tedavisi için potansiyelini ve potansiyel böbrek nakli sonrası C3G nüksü olan hastaların tedavisi. Bu sonuçlar bu sonuçlardır. C3G hastaları için önemlidir, çünkü proteinüri böbrek hastalığının ilerlemesi için önemli bir risk belirleyicisidir ve C3 proteininin birikmesi sonunda iltihaplanma ve böbrek hasarına yol açacaktır.&alıntı;

Novartis Pharmaceuticals'ın küresel ilaç geliştirme başkanı ve baş sağlık görevlisi John Tsai şunları söyledi: "C3G yıkıcı bir hastalıktır. Hastalar sonunda böbrek diyalizi veya böbrek nakli ile karşı karşıya kalabilirler. Şu anda onaylanmış bir tedavisi olmadığı için böbrek fonksiyonlarını geciktirebilir. Başarısızlık ilerlemesinin tedavisi için karşılanmamış önemli tıbbi ihtiyaçlar vardır. Bu veriler, iptacopan'ın C3G'nin temel itici faktörü olan tamamlayıcının alternatif yolunu güçlü ve spesifik olarak engelleyebileceğini göstermektedir. Sonuçlar ayrıca iptacopan'ın ilk C3G hastalarını sağlama potansiyeline sahip olduğunu gösteriyor Hedefe yönelik tedavi için, hastaları aktif olarak Faz 3 appEAR-C3G çalışmasına katılmaya alıyoruz.&alıntı;

iptacopan kimyasal yapısı

iptacopan, sınıfında birinci, oral, güçlü, seçici, küçük moleküllü ve tersinir bir faktör B inhibitörüdür. Faktör B, tamamlayıcı sistemin alternatif yolundaki anahtar bir serin proteazdır.

Şu anda iptacopan, C3G, IgA nefropatisi, atipik hemolitik üremik sendrom (aHUS), membranöz nefropati (MN) ve paroksismal nadir kan hastalığı dahil olmak üzere önemli karşılanmamış tıbbi ihtiyaçları olan birçok kompleman kaynaklı böbrek hastalığını (CDRD) tedavi etmek için geliştirilmektedir. gece hemoglobinüri (PNH).

Yayınlanmış Faz 2 verileri şunları göstermiştir: (1) IgAN'ın iptacopan ile tedavisi proteinüriyi azalttı ve böbrek fonksiyonunu stabilize etti; (2) C3G tedavisi, tahmini glomerüler filtrasyon hızının (eGFR) düşüş hızını azalttı ve böbrek fonksiyonunu stabilize etti; (3) PNH tedavisi, intravasküler ve ekstravasküler hemolizi önemli ölçüde azaltır ve çoğu hastanın kan transfüzyonu olmadan hızlı ve uzun süreli iyileşme elde etmesini sağlar.

Novartis'in böbrek nakli tedavisinde 35 yıllık bir geçmişi olmasına rağmen, iptacopan böbrek hastalığı tedavi hattında CDRD için ilk tedavidir. Novartis'in amacı, CDRD hastalarının diyaliz dışı ömrünü uzatma potansiyeline sahip olan bu nadir ve ilerleyici hastalıkların temel itici güçlerinden birini hedefleyerek tedavi yaklaşımını değiştirmektir.