Evobrutinib: Yavaş Genişleyen Lezyonu (SLE) Azaltan İlk BTK İnhibitörü!

Merck (Merck KGaA) kısa süre önce, Avrupa Multipl Skleroz Tedavi ve Araştırma Derneği'nin (ECTRIMS) 37. Kongresinde bir faz 2 klinik deneyinin analiz sonrası verilerini duyurdu ve şunları doğruladı: oral, merkezi sinir sistemi (CNS) geçirgenliği , Tam kovalent Bruton's tirozin kinaz inhibitörü (BTKi) evobrutinib, merkezi sinir sistemindeki (CNS) kronik inflamasyonla ilişkili beyin hasarını etkileyebilir, bu da onu yavaş dilatasyon lezyonlarını önemli ölçüde azalttığı kanıtlanan ilk kişi yapar ( yavaş genişleyen lezyon, SEL) BTki. SEL, kronik, aktif, demiyelinizan bir multipl skleroz (MS) lezyonudur ve MS hastalığının ilerlemesinin erken bir göstergesi olarak kabul edilir.

Faz 2 çalışmasının analizi, başlangıç ​​incelemesinden 48. haftaya kadar evobrutinib tedavisinin SEL hacmi üzerindeki etkisini değerlendirdi. Plasebo ile karşılaştırıldığında, evobrutinib SEL hacmini doza bağlı bir şekilde azalttı ve günde iki kez 75 mg en yüksek etkiye sahipti (p =0.047). Alt grup analizinde, evobrutinib'in SEL hacmi üzerindeki etkisi de özellikle daha şiddetli hastalığı olan hastalarda belirgindi.

SEL, nöronal hasar birikiminin, özellikle akson kaybının potansiyel bir sonucudur ve ortaya çıkışının, Gd+ lezyonlarıyla ilişkili akut inflamasyonla hiçbir ilgisi yoktur. Bu sonuçlar, Gd+ lezyonlarında daha önce bildirilen azalma ile birleştiğinde, evobrutinib'in birlikte sakatlığın kötüleşmesine katkıda bulunan akut ve kronik nöroinflamasyonu azaltabildiğini göstermektedir. Bu analiz, ilk kez, BTK inhibitörlerinin, tekrarlayan MS hastalarında SEL hacmini önemli ölçüde azaltabildiğini, evobrutinib'in RMS tedavisindeki etki mekanizmasını desteklemek için daha fazla kanıt sağladığını ve bu molekülün nörodejenerasyon üzerindeki potansiyel etkisini vurguladığını göstermektedir. hastalık seyri.

SEL hacim ölçümüne ek olarak, kan nörofilament hafif zincir (NfL) seviyelerinin değerlendirilmesi, MS hastalığının ilerlemesini değerlendirmek için ortaya çıkan başka bir yöntemdir. Daha önce paylaşılan veriler, evobrutinib'in kan NfL düzeylerini 12. hafta gibi erken bir tarihte önemli ölçüde azalttığını ve son analiz sırasında NfL düzeylerinin 24. haftada hala azalmakta olduğunu gösterdi.

Toplantıda duyurulan faz 2 denemesinin ölüm sonrası analizinden elde edilen bir başka yeni veri, yüksek bazal NfL seviyelerinin nüksü ve manyetik rezonans görüntüleme (MRI) lezyon aktivitesinde artışı öngörebildiğini gösterdi. Plasebo veya 25 mg evobrutinib (günde bir kez), 75 mg evobrutinib (günde bir) veya 24 haftalık tedavi süresi boyunca günde iki kez ile karşılaştırıldığında, başlangıç ​​NfL düzeyleri yüksek olan ilerlemiş MS hastalarında bile MRG ve nüks sonuçlarını azaltabilir. NfL verilerinden ve SEL verilerinden elde edilen bu ön bulgular, hastalığın ilerlemesinde evobrutinib'in potansiyel faydalarını göstermeye devam etmektedir.

BTK inhibitörlerinin otoimmün hastalıklarda en kapsamlı güvenlik veri seti de toplantıda açıklandı. Analiz, farklı dozlar (günde bir kez 25 mg veya 75 mg veya günde 2 kez 50 mg veya 75 mg) dahil olmak üzere sistemik lupus eritematozus (SLE) ve romatoid artrit (RA) RMS'si olan 1083 hastanın 3 faz 2 klinik çalışmasından elde edilen toplu verileri kullanır. Analiz, evobrutinib'in genel olarak iyi tolere edildiğini ve plaseboya kıyasla yan etki insidansının endikasyonlarda ve denemeler arasında benzer olduğunu gösterdi. Bildirilen en yaygın advers olaylar idrar yolu enfeksiyonları (%9.5'e karşı %8.5 [plasebo]), nazofarenjit (%7.3'e karşı %5.5 [plasebo]), diyare (%6.2'ye karşı %4.8 [plasebo]) ve C yükselmiş aminotransferaz (ALT) idi. ) (%2,9'a karşı %1,5 [plasebo]). Yükselen karaciğer transaminazı asemptomatiktir ve ilacı durdurduktan sonra geri dönüşümlüdür.

Merck'in Sağlık Hizmetleri İşletmesinin Küresel Gelişimi Başkanı MD Danny Bar Zohar şunları söyledi: “Engelliliğin ilerlemesini ve birikmesini etkili bir şekilde önlemek için RMS'nin erken kronik nöroinflamasyonuna yönelik yeni tedavilere acilen ihtiyaç vardır. Evobrutinib, SEL ve NfL'de türünün ilk örneğidir. -sınıfta) BTi verilerinin hastalığın ilerlemesini öngördüğü kabul edilir ve evobrutinib'in nüks MS'li hastalar için en iyi tedavi seçeneği olarak potansiyeline olan inancımızı daha da doğrular.&alıntı;

evobrutinib kimyasal yapısı

Multipl skleroz (MS), kronik inflamatuar bir merkezi sinir sistemi hastalığıdır ve gençlerde en yaygın travmatik olmayan, yeti yitimi yapan nörolojik hastalıktır. Dünya çapında yaklaşık 2,8 milyon kişinin MS'den muzdarip olduğu tahmin edilmektedir. Semptomlar değişebilse de, MS'in en yaygın semptomları arasında bulanık görme, ekstremitelerde uyuşma veya karıncalanma, güç ve koordinasyon sorunları yer alır. Multipl sklerozun nüks tipi en yaygın olanıdır.

Evobrutinib (M2951), MS tedavisi olarak potansiyelini araştırmak için şu anda klinik geliştirme aşamasındadır. İlaç, Bruton's tirozin kinazının (BTK) oral, oldukça seçici bir inhibitörüdür. BTK, B lenfositleri ve makrofajlar dahil olmak üzere çeşitli bağışıklık hücrelerinin gelişiminde ve işlevinde önemli bir rol oynar.

Evobrutinib, T hücrelerini doğrudan etkilemeden çoğalma, antikorların ve sitokinlerin salınımı gibi ana B hücresi yanıtlarını inhibe etmek için tasarlanmıştır. BTK inhibisyonunun, otoantikor üreten hücreleri inhibe ettiğine inanılmaktadır. Klinik öncesi çalışmalar, BTK inhibisyonunun bazı otoimmün hastalıklar üzerinde terapötik bir etkiye sahip olabileceğini göstermiştir. Şu anda, küresel faz III klinik geliştirme projesi, MS tedavisi için evobrutinib'i değerlendiriyor. Proje, 2 temel faz III çalışmasını, EVOLUTION RMS 1 ve 2'yi içermektedir. Evobrutinib şu anda klinik geliştirme aşamasındadır ve herhangi bir ülke tarafından onaylanmamıştır.