ADC ilaç gelişiminin dört temel unsuru ve gelişim trendleri

ADC'ler (antikor-ilaç konjügatları) teknolojisi, monoklonal antikorları ve ilaç moleküllerini bağlayıcı yoluyla birbirine bağlamak, ilaç moleküllerini hedef dokulara taşımak için antikorların spesifik hedeflemesini kullanmak, ilaçların sistemik toksik yan etkilerini azaltmak, ilaç tedavisi penceresini iyileştirmektir. antikor terapisi [1]. Kanda dolaşan ADC, hedef antijene bağlandıktan sonra klatrin aracılı endositoz ile içselleştirilir. İçselleştirilmiş kompleks daha sonra endozom-lizozom yola girer ve çoğu durumda ilk önce erken endozomlara ve daha sonra lizozomlara taşınır. Asidik ortam ve proteolitik enzimler, ADC içeren lizozomların bozulmasına neden olarak sitotoksik ilaçları sitoplazmaya salmaktadır. Serbest bırakılan sitotoksik ilaç daha sonra sitoplazmaya akar ve DNA yerleştirilmesi veya mikrotübül sentezinin inhibisyonu yoluyla apoptozu indükler. Bu nedenle, doğru hedef, antikor, bağlayıcı ve sitotoksik yükler ADC ilaçlarını etkileyen dört anahtar faktör haline gelmiştir.

1. ADC ilaçların çekirdek dört element

1.1 Doğru hedefin seçilmesi

ADC'nin başarılı gelişimi, antikorların hedef antijene spesifik bağlanmasına bağlıdır. İdeal ADC hedefi, tümör hücrelerinin yüzeyinde yüksek ekspresyon, normal dokularda düşük ekspresyon veya ekspresyon olmaması veya en azından CD138, 5T4, mezotelin, lösemi ve CD37 gibi spesifik dokularla sınırlı olmasıdır. Normal dokularda ifade edilen hedefler, sadece&"hedef dışı GG" ye yol açmayacak şekilde ADC ilaçlarını yutacaktır. toksik etkiler, aynı zamanda kanser dokularında zenginleştirilmiş ADC dozunu azaltır ve ADC ilaç tedavisi penceresini azaltır.

Etkili ADC aktivitesi, hücre yüzeyindeki antijenlerin sayısı ile ilgilidir. Çalışmalar, etkili ADC aktivitesi elde etmek için, hücre yüzeyine öldürücü bir doz sitotoksik ilaç verilmesini sağlamak için hücre yüzeyinde en az 104 antijenin gerekli olduğunu göstermiştir. Tümör hücrelerinin yüzeyindeki sınırlı sayıda antijen nedeniyle (hücre yüzeyi başına ortalama antijen sayısı yaklaşık 5.000 ila 106'dır) ve çoğu klinik evre ADC ilaçlarının ortalama DAR'ı 3.5 ila 4'tür, bu nedenle ADC ilaçları Tümör hücreleri. Çok az. Bunun, metotreksat, paklitaksel ve antrasiklin antibiyotikler gibi geleneksel sitotoksik ilaçlarla birlikte ADC'nin klinik başarısızlığının ana nedenlerinden biri olduğu düşünülmektedir.

Spesifite ve yeterli ekspresyona ek olarak, optimal hedef antijen de etkili ADC içselleştirmesine neden olmalıdır. Antikorun hedef hücrenin yüzey antijenine bağlanması, antikor-antijen kompleksinin hücreye içselleştirme yolunu tetikleyebilir, böylece ilacın hücre içi iletimini sağlayabilir.

Günümüzde, lökosit yüzey farklılaşma antijeni ilk yaygın olarak kullanılan ADC hedefidir. Şu anda, klinik gelişim aşamasındaki 20 ADC ilacının lökosit antijeninin yüzeyinde 10 hedefi (CD33, CD30, CD79b, CD22, CD19, CD56, CD138, CD74) vardır. Birçok ADC ilacı lökosit yüzey antijenlerini büyük ölçüde hedefler, çünkü bu antijenler tümör dokularında yüksek oranda eksprese edilir, normal hematopoietik dokularda eksprese edilmez veya son derece düşük seviyelerde eksprese edilir.

Ek olarak, bazı katı tümör yüzey reseptör moleküllerinin, prostat kanserinde PSMA, epidermal büyüme faktörü reseptörü EGFR ve yumurtalık kanseri doku nektin 4 ve diğer ADC ilaçları gibi klinik ADC hedefleri yavaş yavaş uygun olduğu bulunmuştur. Kadcyla 2013 yılında FDA tarafından HER2 hedefi ile onayladı. 2019 yılında, FDA tarafından NECTIN4 hedefi ile onaylanan Padcev, katı tümörlerin tedavisi için onaylanan ikinci ADC ilaç hedefidir.

1.2 Antikorların seçimi

Antikor moleküllerinin yüksek spesifisitesi, sitotoksik ajanı tümör bölgesinde konsantre etmek için ADC ilaçlarının etkinliğini elde etmek için temel gereksinimdir. Yüksek afiniteli spesifik antikorlara dayanarak, sağlıklı hücrelere toksisiteden kaçınmanın yanı sıra, tümör spesifikliğine sahip olmayan antikorlar, dolaşım sistemi tarafından ortadan kaldırılarak ADC ilaçlarının&"tükenmiş GG" ye neden olmasına neden olabilir; tümör dokularına ulaşmadan önce. Bu nedenle, sitotoksik ilaçlar genellikle antijenin saptanmasını ve bağlanmasını önlemek için mAb'nin Fc kısmına veya sabit bölgesine bağlanır.

Bu 150kDa antikor molekülleri sadece konjugasyon için birden fazla doğal bölge içermekle kalmayıp aynı zamanda diğer reaksiyon sahaları için de modifiye edilebildiğinden, tüm ADC antikorları şu anda IgG molekülleridir. IgG molekülünün avantajı, hedef antijen için yüksek afinitesi ve kanda daha uzun bir yarı ömür olması, bu da tümör bölgesinde birikimin artmasına neden olur. Diğer IgG molekülleri ile karşılaştırıldığında, IgG1 ve IgG3 çok daha güçlü antikora bağlı sitotoksisiteye (ADCC) ve komplemente bağlı sitotoksisiteye (CDC) sahiptir, ancak IgG3 daha kısa bir yarı ömre sahip olduğundan, ADC ilaçları için ideal bir seçim değildir. Ek olarak, IgG2 ve IgG4 ile karşılaştırıldığında, hücrede IgG1 tarafından oluşturulan menteşenin azaltılması kolaydır, bu nedenle sistein üretimine dayalı ADC ilaçları üretmek zordur. Bu nedenle, IgG1 nispeten güçlü ADCC ve CDC'ye, uzun yarı ömre ve kolay üretime sahip olduğundan, çoğu ADC ilacı şu anda IgG1 iskeleleri kullanılarak inşa edilmektedir [3].

ADC'nin immünojenisitesi, dolaşımdaki yarılanma ömrünün ana belirleyicilerinden biridir. Erken ADC'ler, insan vücudunda güçlü, akut bir bağışıklık tepkisine (HAMA) neden olmak için fare monoklonal antikorları kullandı. Şu anda çoğu ADC insanlaştırılmış antikorlar veya tamamen insanlaştırılmış antikorlar kullanmaktadır.

Genel olarak, ADC mimarisi için ideal mAb, sağlıklı hücrelerle çapraz reaksiyona girmeden tümör hücrelerine seçici bir şekilde bağlanabilen insancıllaştırılmış veya tamamen insanlaştırılmış bir IgG1 molekülü olmalıdır. Ek olarak, ADC içselleştirmesi başarılı tedavi için mutlak bir faktör yerine önemli bir faktör olabilir.

1.3 Toksin molekülünün seçimi (faydalı yük)

Toksin molekülleri, ADC ilaç gelişiminin başarısında önemli bir faktördür. Vücuda enjekte edilen antikorun sadece küçük bir kısmı katı tümör dokularında birikir, bu nedenle birincisi sub-nanomolar toksik moleküllere (IC50 değeri 0.01-0.1nM) sahip olmaktır. Uygun yükler. Ek olarak, toksik moleküllerin birleştirilebilen, güçlü sitotoksisiteye sahip, hidrofobik ve fizyolojik koşullar altında çok kararlı olan uygun fonksiyonel gruplara sahip olması gerekir.

Halen ADC ilaç gelişimi için kullanılan toksik moleküller iki kategoriye ayrılabilir: mikrotübül inhibitörleri ve DNA'ya zarar veren ajanlar ve a-amanitin (seçici RNA polimeraz II inhibitörleri) gibi diğer küçük moleküller de incelenmektedir [12]. Birincisi, Seattle Genetics'in MMAE ve MMAF (serbest ilaç IC50: 10-11-10-9M) ve ImmunoGen's tarafından geliştirilen DM1 ve DM4 (serbest ilaç IC50: 10-11-10-9M) ile temsil edilmektedir. İkincisi, Calichemicin, duocarmycins ve Spirogen'in PBD'si (serbest ilaç IC50&10-9M) ile temsil edilir. Bu toksinler, klinik aşamada araştırılacak ve geliştirilecek karşılık gelen ADC ilaçlarına sahiptir. Nerviano Tıp bilimleri, MersanaTherapeutics ve diğer şirketler gibi birçok şirket de kendi yüklerini geliştiriyor.

1.4 Bağlayıcı Seçimi

Tümör hücrelerinin tipine göre spesifik antikorların ve yüklerin seçilmesi önemli olmakla birlikte, farmakokinetik, farmakoloji ve terapötik pencereler açısından, antikorları ve yükleri sınırlamak için uygun bağlayıcıların seçilmesi, başarılı ADC yapısının anahtarıdır. İdeal bağlayıcı Aşağıdaki koşullar yerine getirilmelidir: (1) Bağlayıcının kan dolaşım sisteminde stabil olması gerekir ve tümör hücrelerinin içinde veya yakınında olduğunda aktif yükleri hızlı bir şekilde serbest bırakabilir. Bağlayıcının dengesizliği, yüklerin vaktinden önce serbest bırakılmasına yol açarak normal dokulara neden olur. Hücre hasarı. Kadife alkaloidlerin ADC stabilitesinin ters reaksiyonlarla ters ilişkili olduğunu gösteren bir klinik çalışma da vardır. Bu nedenle, antikor, tümör dokusu ve faydalı yüklerin kombinasyonu için bağlayıcıyı en iyi kararlılıkla belirlemek çok önemlidir. (2) ADC, hedef tümör dokusuna içselleştirildikten sonra, bağlayıcının hızlı bir şekilde yarılma ve toksik molekülleri salma yeteneğine sahip olması gerekir. (3) Hidrofobiklik ayrıca bağlayıcı tarafından dikkate alınan önemli bir özelliktir. Hidrofobik bağlantı grupları ve hidrofobik yükler genellikle ADC küçük moleküllerinin birikmesini teşvik eder, böylece immünojenisiteye neden olur.

Bağlayıcılar şu anda iki kategoriye ayrılmaktadır: biri, ADC ilaçlarının ana tipi olan klivajlanabilir bağlayıcılar (asitte kararsız bağlayıcılar, proteaz klivajlanabilir bağlayıcılar, disülfür bağlayıcılar); diğeri bölünemez bağlayıcılar ve fark olup olmayacağı Hücrenin içinde bozunur.

Klevaj edilebilir bağlayıcı, kan sistemi ve tümör hücrelerinin ortamındaki farklılıklardan yararlanmak üzere tasarlanmıştır. Örneğin, aside duyarlı bağlayıcılar genellikle kanda çok stabildir, ancak düşük pH'a sahip lizozomlarda kararsızdır ve serbest Aktif toksik molekül (Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) salarak hızla bozunur. Benzer şekilde, proteazlara duyarlı proteaz klivaj bağlayıcıları kanda stabildir, ancak proteazlar açısından zengin lizozomlarda (spesifik protein sekanslarını tanıyarak), tıpkı Val-Cit gibi aktif toksik molekülleri serbest bırakmak için hızla klivaj edilir Bağlantı, hücre içi tarafından hızla hidrolize edilir katepsinler (Adcetris (brentuximab vedotin)). Tasarlanan disülfür çapraz bağlı bağlayıcı, hücre içinde indirgenmiş glutatyonun yüksek düzeyde ekspresyonunu kullanır ve azaltılmış disülfür bağı, hücrede toksik moleküller (IMGN-901 (anti-CD56-maytansin)) salar.

Klevaj olmayan bağlayıcı, proteaz bozulmasına dirençli kararlı kanlardan oluşur ve kanda çok stabildir. ADC antikor bileşenlerinin sitoplazma ve lizozomal proteazlar tarafından tamamen bozunmasına dayanır ve son olarak Kanser hücrelerini (örneğin ado-trastuzumab emtansin, T-DM1 veya Kadcyla) öldürmek için bozulmuş antikordan türetilen amino asit kalıntılarına bağlı bir yük bırakır. Aynı zamanda, bağlayıcıyı parçalayamayan ADC ilaçları hücre dışı salımlanamaz ve yakınlardaki kanser hücrelerini&"izleyici etkisi GG" ile öldüremez.

Tabii ki, bağlayıcı tipi seçimi hedef seçimi ile yakından ilgilidir. Klevaj edilebilir bağlayıcıya sahip ADC ilaçları arasında hedefler, in vivo olarak çok etkili olduğu kanıtlanmış B hücresi antijenleri (CD19, CD20, CD21, CD22, CD79B, CD180). Aksine, ayrılmaz bağlayıcıları olan ADC ilaçlarında, in vivo olarak endositozlandığı doğrulanan ve hızla lizozomlara taşındığı hedeflenen CD22 ve CD79b içerir.

Tümör hücrelerinde serbest ilaçların spesifik salınımını sağlamak Linker'ın nihai hedefidir ve ilaç toksisitesinin kontrolü de çok önemlidir. Sonunda, ADC ilaçlarının etkinliğini ve toksisitesini dengelemek için uygun bağlayıcı, hedef ve zehir molekülünün en uygun şekilde nasıl seçileceğine karar vermek için duruma göre analiz gereklidir.

2. ADC ilaç geliştirme tarihi çekirdek dört elementin değişikliklerini görür

Onkoloji ilaçlarının gelişimi yirminci yüzyılın ortalarına kadar izlenebilir. Azot hardallarının, hızla bölünen kanser hücrelerini hedefleyerek bireysel kemik iliği ve lenfoid dokuları yok ettiği keşfedildi. Bu tür ilaçlar arasında folik asit ve pürin analogları (metotreksat ve 6-merkaptopurin), mikrotübül polimerizasyon inhibitörleri / promotörleri (vinka alkaloidleri ve taksanlar) ve DNA muhripleri (antrasiklinler ve azot) Hardal bulunur [2]. Erken kanser tedavisi ilaçları sadece kanser hücrelerini hedeflemediğinden, aynı zamanda vücuttaki tüm bölünen hücreler üzerinde öldürücü bir etkiye sahip olduğundan, hastalarda ciddi yan etkilere yol açtığından, bu, ilacın dozajını ve ilacın terapötik indeksini büyük ölçüde kısıtladı (maksimum tolere edilebilir) doz / minimum etkili Doz) çok düşüktür, tedavi penceresi dardır. ADC ilaçları, toksik bileşiklerin spesifik kanser hücrelerine seçici olarak verilmesini sağlayabilir.

2.1 Birinci nesil ADC ilaçları

Birinci nesil ADC ilaçları arasında, mitomisin C, idarubisin, antrasiklinler, N-asetil melfalan, doksorubisin, vinka alkaloidleri ve metotreksat gibi antitümör ilaçlar esas olarak klevansız olmayan Bağlayıcı (amid veya süksinimid) fare monoklonaline bağlanır antikor.

2000 yılında, ABD FDA ilk antikor konjüge ilaç Gemtuzumab Ozogamicin (Pfizer'ın bir yan kuruluşu olan Mylotarg, Wyeth) onayladı. Hedef CD33 idi. Gemtuzumab Ozogamisin üç bölümden oluşur: 1) Rekombinant insanlaştırılmış IgG4 kappa monoklonal antikor Gemtuzumab; 2) Sitotoksik N-asetil gama kalikeamisin; 3) 4- (4-asetilfenoksi) -butanoik asit (AcBut) ve 3-metil-3-merkaptobutan hidrazid (dimetilhidrazid) Fonksiyonel Bağlayıcı molekülünden oluşan asit-yarma tipi. Bağlayıcı molekül kovalent olarak kalikeamisini monoklonal antikora bağlar ve ilaç-antikor oranı ADR ortalamaları 2 ila 3'tür. Hedef hücreler tarafından endositoz haline getirildikten sonra, ilaç, hücre döngüsünün durmasıyla sonuçlanan, bağlayıcıyı hidrolize ederek kalikeamisini serbest bırakır ve çift sarmallı DNA kırılmasına neden olur. ve apoptoz. Bu ilaç CD33 pozitif akut miyeloid lösemiyi tedavi etmek için kullanılır.

Daha sonra Gemtuzumab Ozogamicin'in diğer anti-kanser ilaçlarına kıyasla önemli bir klinik avantajı olmadığı ve ciddi karaciğer toksisitesine sahip olduğu bulundu. Gemtuzumab Ozogamicin listelemesinden 10 yıl sonra 2010 yılında, piyasadan çekilmek için inisiyatif aldı. Gemtuzumab Ozogamicin'in potansiyel tedavi eksiklikleri arasında bağlayıcının instabilitesi bulunur ve kimyasal ilacın% 50'sini yaklaşık 48 saat içinde salar; ilaçtaki kalikeamisin oldukça hidrofobiktir, monoklonal antikor ile bağlanma oranı% 50'dir, toksisite yüksektir, CMC Zayıf. Ek olarak, monoklonal antikor Gemtuzumab'ın akıntı pompaları (MDR1 ve MRP1) ile hücrelerden silinebildiğini ve diğer anti-kanser ilaçlarıyla karşılaştırıldığında önemli bir klinik etkiye sahip olmadığını gösteren çalışmalar vardır.

2.2 İkinci nesil ADC ilaçları

Monoklonal antikor ilaçlarının yaklaşık 10 yıllık hızlı gelişiminden ve daha etkili anti-kanser küçük molekül ilaçlarından sonra (100-1000 kez) keşfedilmiştir. İkinci nesil ADC ilaçları, birinci nesil ADC ilaçlarından daha iyi CMC özelliklerine sahiptir. İkinci nesil ilaçların temsilcileri arasında Brentuximab vedotin, Ado-trastuzumab emtansine, Inotuzumab Ozogamicin bulunur.

Bununla birlikte, ikinci nesil ilaçların dar bir terapötik penceresi vardır. Temel nedeni düşük hedef dışı toksisiteye sahip olmaları ve tümör hedefleri için bağlayıcı olmayan küçük moleküllü ilaç antikorları ile rekabet etmeleridir. İkinci nesil farklı ilaç antikor oranlarına (DAR) 0-8 sahiptir. Genellikle DAR 4'ü aşar, düşük tolerans, yüksek plazma klerensi etkinliği ve in vivo düşük etkinlik gösterir [3]. Örneğin, Brentuximab vedotin 4, Ado-trastuzumab emtansin 3,5 ve Inotuzumab Ozogamisin 6'dır.

1) Adcetris

Brentuximab vedotin (Adcetris markası) Seattle Genetics ve Millennium (Takeda Pharmaceuticals'ın bir yan kuruluşu) tarafından ortaklaşa geliştirildi ve Ağustos 2011'de ABD FDA tarafından onaylandı. Hedef, üç bölümden oluşan CD30: 1) CD30 hedefleyici kimerizm Tip IgG1 kappa monoklonal antikor Brentuximab; 2) mikrotübül inhibitörü MMAE (monometil auristatin E); 3) proteaz bölünme tipi bağlayıcı molekül maleimidokaproil-valil-sitrülinil-p-aminobenziloksikarbonil (mc-val-sit-PABC). Bağlayıcı, MMAE'yi sistein kalıntıları yoluyla monoklonal antikorlara kovalent olarak bağlar ve ilaç-antikor oranı DAR ortalamaları 3 ila 5'tir. Brentuximab vedotin hedef hücre tarafından içselleştirildikten sonra, proteaz ile yarılmış MMAE tübüline bağlanabilir ve&hücresini yok edebilir # 39 mikrotübül ağı, hücre döngüsü durmasına ve apoptoza yol açar. Endikasyonlar Hodgkin&lenfoma, sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma, manto hücre lenfoma ve mikozis fungoidlerdir.

2) Kadcyla

Ado-trastuzumab emtansin (ticari adı Kadcyla) Genentech (Roche'un bir yan kuruluşu) tarafından geliştirildi ve Şubat 2013'te ABD FDA tarafından onaylandı. Hedef HER2'dir, bu üç bölümden oluşur: 1) HER2 Anti'yi hedefleyen Trastuzumab; 2) Kararlı tiyoeter bağlayıcı MCC (4- [N-maleimidometil] sikloheksan-1-karboksilat); 3) Maytansin türevi tipte mikrotübül inhibitörü DM1. MCC-DM1 kompleksine emtansin denir. Ortalama ilaç antikoru oranı DAR 3.5'tir. Ado-trastuzumab emtansini, HER2 sinyal yolunu inhibe ederek ve mikrotübül ağını tahrip ederek hücre döngüsü durmasını ve apoptozu indükler. Endikasyon, HER2-pozitif olan ve en azından trastuzumab ve taksanı tek başına veya kombinasyon halinde alan metastatik meme kanseridir.

3) Besponsa

Inotuzumab Ozogamicin (ticari adı Besponsa) Pfizer ve USB tarafından ortaklaşa geliştirildi. Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından Haziran 2017'de onaylandı ve Ağustos 2017'de ABD FDA tarafından onaylandı. Hedef, üç bölümden oluşan CD22'dir Kompozisyon: 1) Rekombinant insanlaştırılmış IgG4 kappa monoklonal antikor Inotuzumab; 2) hücre içi çift sarmallı DNA kopmalarına neden olabilen N-asetil-gama-kalikeamisin; 3) Asit 4- (4-asetilfenoksi) -butanoik asit (AcBut) ve 3-metil-3-merkaptobutanehidrazit (dimetilhidrazid olarak da bilinir) tarafından oluşturulan bir kondens olan kararsız klivaj bağlayıcı molekülü. Bağlayıcı molekül, N-asetil-p-kalikeamisinin yükünü monoklonal antikora birleştirir. Her monoklonal antikorun ortalama yükü 6'dır ve dağılım aralığı 2 ila 8'dir. Inotuzumab Ozogamisin, B hücreleri üzerindeki CD22 antijenine bağlandığında, hücrelere içselleştirilir ve hücreleri yok etmek için sitotoksik ajan salınır. Endikasyon, en az bir tirozin kinaz inhibitörü (TKI) tedavi başarısızlığı alan hastalar için uygun olan, yetişkin nüksetmiş veya refrakter CD22-pozitif B-hücresi öncüsü akut lenfoblastik löseminin (ALL) tedavisi için monoterapidir. Philadelphia kromozomu pozitif olan hücreli öncü akut lenfoblastik lösemi (ALL) (Ph +).

2.3 Üçüncü nesil ADC ilaçları

Üçüncü nesil ilaçların anahtarı, açık DAR ile antikor konjuge ilaçları sağlayabilen bölgeye özgü bağlanmadır. Ek olarak, antikor optimizasyonu, bağlayıcılar ve küçük moleküllü ilaçlar ADC ilaçlarının terapötik etkisini önemli ölçüde artırabilir. Temsili ilaçlar Polatuzumab vedotin, Enfortumab vedotin, Fam-trastuzumab deruxtecan'dır. Küçük moleküllü ilaçların monoklonal antikorlara spesifik bağlanması yoluyla, DAR değeri 2 veya 4 olan antikorla konjuge ilaçların geliştirilmesi, ilaç toksisitesini ve bağlanmamış monoklonal antikorları, önemli ölçüde geliştirilmiş ilaç stabilitesini ve farmakokinetiğini geliştirmez. düşük antijen seviyeleri.

1) Polivy

Polatuzumab vedotin (ticari adı, Polivy) Haziran 2019'da ABD FDA tarafından onaylanmıştır. Başlangıçta Genentech (Roche'un bir yan kuruluşu) ve Seattle Genetics tarafından ortaklaşa geliştirilmiştir. Daha sonra, Sinochem Pharmaceuticals'a (Roche Holdings) ilaç araştırma ve geliştirme yetkisi verildi. Hedef üç bölümden oluşan CD79b'dir: 1) rekombinant insanlaştırılmış IgGl kapppa monoklonal antikoru Polatuzumab hedefleyen CD79b; 2) klivaj edilebilir mc-val-sit-PABC (maleimidokaproil-valil-sitrülinil-paminobenziloksikarbonil) Bağlayıcı; 3) Küçük moleküllü ilaç MMAE (monometil auristatin E). Antikor ve MMAE, Linker yoluyla sisteine ​​kovalent olarak bağlandı. Ortalama DAR 3 ~ 4 idi. Refrakter diffüz tedavisinde bendamustin ve rituksimab ile birlikte kullanılması onaylandı. B hücreli lenfomalı yetişkin hasta.

2) Padcev

Enfortumab vedotin (ticari adı, Padcev) Agensys (Astellas'ın bir yan kuruluşu) ve Seattle Genetics tarafından ortaklaşa geliştirildi ve Aralık 2019'da ABD FDA tarafından onaylandı. Hedef NECTIN4, Enfortumab vedotin üç bölümden oluşur: 1) Rekombinant tamamen insan IgGl kappa monoklonal antikor enfortumab; 2) klivaj edilebilir mc-val-sit-PABC Bağlayıcı molekülü, yani maleimidokaproil-valil-sitritinil-p-aminobenziloksikarbonil tipi; 3) Küçük moleküllü ilaç MMAE, monometil auristatin E.MMAE, Linker yoluyla monoklonal antikorun sisteine ​​bağlanır ve ilacın monoklonal antikor DAR'a ortalama oranı 3.8: 1'dir. Daha önce PD- alan yetişkin hastalar için onaylanmıştır. Lokal ileri veya metastatik ürotelyal karsinom için 1 veya PD-L1 inhibitörleri ve platin içeren kemoterapi.

3) Enhertu

Fam-trastuzumab deruxtecan (ticari adı, Enhertu) ABD FDA tarafından Aralık 2019'da onaylandı ve Daiichi Sankyo tarafından geliştirildi. Fam-trastuzumab deruktin, HER2'yi hedefleyen antikorla konjüge edilmiş bir ilaçtır ve üç kısımdan oluşur: 1) rekombinant insanlaştırılmış IgG1 kappa tipi anti-HER2 monoklonal antikor trastuzumab; 2) Katepsin B parçalanabilir tetrapeptid GGFG molekülü Tip Bağlayıcı; 3) Yükte topoizomeraz I inhibisyonu olan kamptotesin türevleri. Yük, ortalama DAR değeri 8 olan monoklonal antikorun sisteine ​​bağlanır ve daha önce en az iki anti-HER2 tedavisi almış rezektabl veya metastatik HER2 pozitif meme kanseri olan yetişkin hastaların tedavisi için onaylanmıştır. .