Kanser Araştırması: Yüksek yağlı diyet, normal karaciğer hücrelerinin tümörlerine neden olabilir

Hepatoselüler karsinom (HCC), yetişkinlerde en sık görülen kronik karaciğer kanseri türüdür ve karaciğer sirozlu hastalarda en yaygın ölüm nedenidir. Kronik karaciğer iltihabı ortamında oluşur ve kronik viral hepatit enfeksiyonu (hepatit B veya C), alkol veya toksinler (aflatoksin gibi) ile oldukça ilişkilidir. Hemokromatoz ve α1-antitripsin eksikliği gibi bazı hastalıklar da hepatoselüler karsinom gelişme riskini önemli ölçüde artırabilir. Obezite, diyabet ve ilgili alkolsüz steatohepatit (NASH), hepatoselüler karsinom (HCC) için artan risk faktörleridir.

Buna dayanarak, VIB-KU Leuven Kanser Biyoloji Merkezi'nin Hücre Metabolizması ve Metabolik Düzenleme Laboratuvarından Profesör Sarah-Maria Fendt, ekibin hastalığın gelişmesinden önce karaciğerde yüksek yağ mevcudiyetinin neden olduğu metabolik yanıtı karakterize etmesine yol açtı. . Kısa süreli yüksek yağlı bir diyet aldıktan sonra, diğer koşullar altındaki sağlıklı fareler, kontrol diyetindeki farelere kıyasla daha yüksek hepatik glikoz alımı gösterdi ve glikozun serin ve piruvat karboksilaz aktivitelerine katkısı arttı. İlgili araştırma sonuçları, Cancer Research dergisinde" Yağ dönüştürülmemiş karaciğer hücrelerinde glikoz metabolizmasını indükler ve karaciğer tümör oluşumunu teşvik eder" adıyla çevrimiçi olarak yayınlandı.

Araştırmacılar, işlevsel olmayan bir miyeloid hattı IRE1α olan fareler oluşturmak için Irela obez fareleri Lysm-Cre fareleriyle çaprazladılar. İki günlük IRE1α-KO farelere ve vahşi tip (WT) farelere subkutan olarak streptozotosin (STZ) enjekte edildi ve erkek farelere başlangıçta yüksek yağlı, sukroz ve kolesterol diyeti (Western Diet, WD) verildi. . 4 haftadan 21 haftaya kadar. Kontrol miyeloid IRE1a-KO ve vahşi tip fareler, PBS enjeksiyonları aldı ve eşleşen bir kontrol diyeti ile beslendi. Bu fareler obezite, diyabet, NASH ve HCC açısından değerlendirildi. Karaciğer makrofaj popülasyonu, FACS ile ayrılmış makrofaj alt popülasyonları tarafından akış sitometrisi ve RNA sekanslama yoluyla değerlendirildi. Çalışmanın sonuçları, STZ ve WD enjeksiyonunun bozulmuş glukoz toleransına, fibrozlu ileri NASH ve HCC oluşumuna yol açtığını gösterdi. WT fareleri ile karşılaştırıldığında, benzer derecede karaciğer steatozu ve iltihaplanmasına rağmen, miyeloid IRE1α-KOSTZ fareleri, WD ile beslenmenin başlangıcında daha düşük açlık kan glukoz seviyeleri gösterdi, glukoz toleransını artırdı ve 17 haftalık WD beslenmesinden sonra zayıfladı HCC'nin gelişimi. WT karaciğer Kupffer hücrelerinin, makrofajların ve monositlerin transkriptomik analizi, NASH-HCC'nin gelişimi sırasında bu hücre alt tiplerinin fenotipik değişikliklerini ortaya çıkardı. Karaciğer Kupffer hücreleri ve miyeloid IRE1α eksikliği olan farelerden izole edilen makrofajlar, bağışıklık sistemi aktivasyonunda ve metabolik yollarda (sadece Kupffer hücrelerinde) yer alan aşağı regüle edilmiş yollar gösterirken, hücre bölünmesi ve metabolizmasına dahil olan yollar monositlerde yukarı regüle edilir. Bu transkripsiyonel farklılıklar, NASH-HCC'nin geliştirilmesi sırasında zayıflatılır.

STZ ve WD enjeksiyonunun bozulmuş glukoz toleransına, fibrozlu ileri NASH ve HCC oluşumuna yol açtığı bulundu. WT fareleri ile karşılaştırıldığında, benzer derecede karaciğer steatozu ve iltihaplanmasına rağmen, miyeloid IRE1α-KOSTZ fareleri, WD ile beslenmenin başlangıcında daha düşük açlık kan glukoz seviyeleri gösterdi, glukoz toleransını artırdı ve 17 haftalık WD beslenmesinden sonra zayıfladı HCC'nin gelişimi. WT karaciğer Kupffer hücrelerinin, makrofajların ve monositlerin transkriptomik analizi, NASH-HCC'nin gelişimi sırasında bu hücre alt tiplerinin fenotipik değişikliklerini ortaya çıkardı. Miyeloid IRE1α delesyonu olan farelerden izole edilmiş karaciğer Kupffer hücreleri ve makrofajlar, bağışıklık sistemi aktivasyonu ve metabolik yollarla ilgili yolakların aşağı regüle edildiğini (sadece Kupffer hücrelerinde), hücre bölünmesi ve metabolizma ile ilgili yolakların monositlerde yukarı doğru düzenlendiğini gösterdi.

Daha ileri araştırmalar, karaciğer kanserojenlerine maruz kalan farelerin kontrol diyetiyle karşılaştırıldığında, yüksek yağlı bir diyetin, HCC oluşumunu artırabileceğini buldu. Diyet geçmişine bakılmaksızın, tüm murin tümörlerinde glikoz metabolizmasındaki değişiklikler, dönüştürülmemiş yağa maruz kalan farelerin karaciğerlerinde bulunanlara benzerdi. Bununla birlikte, yüksek yağlı diyetteki tümörlerde ve tümör içermeyen yüksek yağlı diyetteki karaciğer dokularında, spesifik lipid tipleri artar. Bu bulgular, yağın, HCC'de bulunanlara benzer şekilde, dönüştürülmemiş karaciğer hücrelerinde glikoz aracılı metabolik değişiklikleri indükleyebileceğini göstermektedir. Palmitat maruziyeti, reaktif oksijen türlerinin üretimini ve ardından karaciğer hücrelerinde ve karaciğer kanseri hücrelerinde glukoz alımını ve laktat salgılanmasını uyarır.

Araştırmacılar ayrıca, HF / HS diyeti verildiğinde, karaciğer kanseri oluşumunun oldukça hızlandığını bulmuşlardır, çünkü L.G6pc - / - farelerinin% 85'i 9 ay sonra birden fazla karaciğer tümörü geliştirmiştir, bunların% 70'i HCA ve 30 olarak sınıflandırılmıştır. % HCC olarak sınıflandırıldı. Tümörlerin gelişimi, karaciğer kanserinin yüksek oranda ifade edilen habis belirteçleri, yani alfa-fetoprotein, Glypican 3 ve p-katenin ile ilgilidir. Ek olarak, L.G6pc - / - karaciğer, tümör baskılayıcı kaybı sergilemiştir. İlginç bir şekilde, L.G6pc - / - steatoz, vahşi tip karaciğerdeki kadar açık olmayan, düşük enflamatuar bir durum olarak kendini gösterir. Bu, epitelyal-mezenkimal geçiş ve fibroz eksikliği ile ilişkiliyken, HCA / HCC, TGF-β1 artışı yokken kısmi epitel-mezenkimal geçiş gösterir. HCA / HCC'de glikoliz, PK-M2'nin bariz ifadesi, mitokondriyal OXPHOS'un azalması ve piruvatın mitokondriye düşmesi ile karakterize edilir, böylece" Warburg-benzeri" fenotip. Bu metabolik değişiklikler, karaciğerde ve L.G6pc - / - tümörlerinde antioksidan savunma kapasitesinin, otofajinin ve kronik endoplazmik retikulum stresinin azalmasına yol açar. İlginç bir şekilde, otofaji HCA / HCC'de yeniden etkinleştirilir.