Sanofi Pompe Hastalığı İkinci nesil Enzim Replasman Tedavisi Avalglukozidaz Alfa Kafa Kafaya Faz III Klinik Başarı!

Sanofi yakın zamanda enzim replasman tedavisi (ERT) avalglukozidaz alfa (neoGAA) ile başa baş Faz III COMET çalışmasının olumlu sonuçlarını açıkladı. Veriler, ilacın geç başlangıçlı Pompe hastalığının (LOPD) (düzensiz solunum ve azalmış hareketlilik) temel tezahürlerinde klinik olarak önemli gelişmeler gösterdiğini gösterdi. Çalışma ayrıca birincil son noktaya ulaştı: LOPD hastalarında avalglukozidaz alfa, standart bakım ilacı Lumizyme (alglukozidaz alfa, aglukozidaz alfa) ile karşılaştırıldığında solunum fonksiyonlarının iyileştirilmesinde yetersizlik göstermiştir. Bu veriler, bu yılın ikinci yarısında beklenen küresel yasal düzenleme dosyalarının temelini oluşturacaktır. Daha önce, ABD FDA, Pompe hastalığının tedavisi için çığır açan ilaç kalifikasyonu (BTD) ve hızlı yol kalifikasyonu (FTD) için avalglukozidaz alfa vermiştir.

COMET, 20 ülkelerinde daha önce 56 merkezde tedavi görmemiş 100 LOPD'li çocukları ve yetişkinleri kaydeden randomize, çift kör, kafa kafaya faz III bir çalışmadır. Çalışmada, bu hastalar rastgele iki gruba ayrıldı ve her 2 haftada bir 20 mg / kg avalglukozidaz alfa veya 20 mg / kg aglukosidaz alfa (standart bakım) intravenöz infüzyonu aldı. 49 haftalık. 49 hafta sonra, standart bakım alan hastalar, 20 mg / kg'da avalglukozidaz alfa ile açık etiketli tedaviye geçti. Çalışmanın ana uç noktası şuydu: solunum kası fonksiyonundaki değişiklikleri değerlendirmek için dik pozisyonda öngörülen zorla yaşamsal kapasite (FVC) yüzdesi.

Veriler, standart bakım ilaçları (95% CI, -0. 13 / 4. 99) ile karşılaştırıldığında, avalglukozidaz alfa alan hastalar tarafından öngörülen FVC yüzdesinin yüzde 2 arttı. 4 yüzde puan ve solunum fonksiyonundaki sayısal iyileşme çalışma tasarımının düşüklüğünü aştı. Dizin (p=0.007 4).

Birincil sonlanım noktası ayrıca avalglukozidaz alfa avantajının istatistiksel olarak anlamlı olmadığını gösteren üstünlüğü ölçmüştür (p=0. 0626). Bu nedenle, araştırma programının hiyerarşik sistemine göre, tüm ikincil uç noktalar için resmi bir istatistiksel test yoktur.

Bu çalışmada önemli bir ikincil son nokta, hareketliliği ölçmek için 6 dakikalık yürüme testi (6 MWT) idi. Avalglukozidaz alfa ile tedavi edilen hastalar, standart bakım ilacı alan hastalardan 30 metre daha uzaktaydı (95% CI: 1. 33-58. 6 9). Diğer ikincil sonlanım noktaları solunum kaslarının gücünü, motor fonksiyonunu ve yaşam kalitesini değerlendirdi.

Ayrıca, önceden belirlenmiş bir ön analiz, {{2}} açık etiket genişleme döneminde standart bakım ilaçlarından avalglukozidaz alfa tedavisine geçen hastalar arasında tahmini FVC yüzdesini ve 6 MWT'yi değerlendirdi. Çalışmanın. Sıralı kayıt nedeniyle, ilk analiz zaman noktasında: 97 hafta, {{{2}} dönüştürülmüş hastanın 20 FVC yüzde verilerini tahmin etmiş ve 21 hasta { MWT verileri. Bu dönüştürülmüş hastalar arasında, avalglukozidaz alfa FVC'yi (95% CI: -1. 95 / 2. 2 5) 0 arttırdı. {{14} } puan ve 6 MWT (95% CI: -3. 87 / 50. 51) 2 3.3 {{11} } metre.

Avalglukozidaz alfa'nın güvenliği standart bakım ilaçlarıyla karşılaştırılabilir. 49 haftalık çift kör dönemde avalglukozidaz alfa grubundaki 44 hasta ve standart bakım grubundaki 45 hasta advers olay (AE) yaşadı. Avalglukozidaz alfa grubunda 6 ciddi advers olaylar ve standart tedavi grubunda 7 vardı. Avalidaz alfa grubunda (8 potansiyel tedaviye bağlı SAE dahil) 12 hastalarda ciddi advers olayları (SAE) olan standart bakım grubundan (12 ) daha az hasta vardı, 3 tedaviyle ilişkili potansiyel SAE'ler dahil).

Standart bakım grubunda 4 hasta, çalışmanın kesilmesine neden olan advers olaylara sahipti ve 1 hasta, akut miyokard enfarktüsü (tedaviyle ilgili olmayan) advers bir olaydan öldü. Avalglukozidaz alfa grubunda hiçbir hasta kesilmedi veya ölmedi. Avalglukozidaz alfa grubu (25. 5%) protokol tarafından standart bakım grubundan (32.% 7) tanımlanmış en az bir infüzyonla ilişkili reaksiyona sahipti. İmmünojenisite verileri şu anda analiz edilmektedir ve gelecekteki bir tıbbi konferansta duyurulacaktır.

Nöro-müsküler Hastalıklar, Tercüme Tıbbı ve Genetik Profesörü Dr. Jordi Diaz-Manera, Newcastle Üniversitesi, John Walton Müsküler Distrofi Araştırma Merkezi, şunları söyledi:" Pompeii hastalığı kasları yavaş yavaş kötüleştirecek ve insanları zayıflatacaktır. Önemli olarak, potansiyel Yeni tedavi rejimi, hastaların solunum ve motor fonksiyonlarının çoklu ölçümlerinde klinik olarak anlamlı iyileşmeler elde etmelerini sağlayacaktır. Faz III COMET çalışmasının sonuçları çok cesaret vericidir ve avalglukozidaz alfa'nın bu hastalığın karakteristik semptomlarını ele almada yeni tedavi seçenekleri sağlama potansiyeli olduğunu kanıtlamak için giderek daha fazla klinik kanıt eklenmiştir."

Sanofi'nin küresel araştırma ve geliştirme başkanı olan John Reed şunları söyledi: “Avalglukozidaz alfa'nın Pompe hastalığının kabul edilen standart prognostik göstergeleri ile ölçüldüğü gibi solunum fonksiyonlarında ve aktivitesinde klinik olarak önemli iyileşmeler göstermesinden memnunuz. Bu sonuçlar avalglukozidaz alfa'yı Pompe hastalığının yeni bakım standardı olarak kullanma isteğimizin altını çizmektedir."

Pompeii Yolu (Resim kaynağı: foodnhealth.org)

Pompe hastalığına, lizozomal enzim asit alfa-glukosidazın (GAA) genetik kusurları veya disfonksiyonu, sonuçta ilerleyici ve geri dönüşümsüz Kas hasarına yol açan kaslarda (proksimal kaslar ve diyafram dahil) glikojen birikmesine neden olur. Bu nadir hastalık dünya çapında yaklaşık 000 kişiyi yaklaşık 50 etkiler ve bebeklerden geç yetişkinliğe kadar her yaşta ortaya çıkabilir. Pompeii hastalığı genellikle geç başlangıçlı Pompe hastalığı (LOPD) veya infantil Pompe hastalığı (IOPD) olarak sınıflandırılır. LOPD hastaları genellikle yaşamın ilk yılından yetişkinliğe kadar görülür. LOPD'nin karakteristik semptomları solunum fonksiyon bozukluğu ve iskelet kası zayıflığıdır ve sıklıkla egzersiz kapasitesinin bozulmasına neden olur. Hastalar genellikle hareket etmeye yardımcı olmak için tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyarlar veya nefes almaya yardımcı olmak için mekanik havalandırmaya ihtiyaç duyabilirler. Solunum yetmezliği Pompe hastalarında en yaygın ölüm nedenidir. Pompe hastalığı GİB olarak sınıflandırıldığında, semptomlar bir yaşından önce ortaya çıkmaya başlar. İskelet kası zayıflığına ek olarak, kalp fonksiyonu da genellikle etkilenir.

Pompeii' enzim replasman tedavisinin (ERT) amacı, eksik veya eksik GAA'nın yerini almak üzere kas hücrelerindeki lizozomlara enzimler (GAA) eklemektir. GAA, kasta glikojen birikmesini önlemek için gerekli bir enzimdir. Avaloglucosidase alfa, enzimlerin kas hücrelerine, özellikle iskelet kasına verilmesini geliştirmeyi amaçlayan bir Pompe hastalığı ERT'dir. Standart bakım ilacı alglucosidase alfa (Aglucosidase alfa) ile karşılaştırıldığında, avaloglucosidase alfa mannoz - 6 - fosfat (M 6 P) içeriği yaklaşık 15 kat arttırılmıştır. hedef dokularda hücresel enzimlerin ve glikojenin emilimini arttırmaya yardımcı olmak için Temizle. Bu farkın klinik önemi doğrulanmamıştır.

Lumizyme (glukozidaz alfa) Sanofi tarafından geliştirilen birinci nesil ERT'dir ve Pompe hastalığının tedavisi için onaylanmıştır. avaloglucosidase alfa, M 6 P reseptörlerine kas hücreleri üzerindeki daha fazla afinite ile glikojen klerensini arttırmak için reseptör hedeflemeyi ve enzim emilimini arttırmak ve glukozidazın klinik etkinliğini arttırmak için özel olarak tasarlanmış ikinci nesil bir glukozidaz alfa (alglucosidase alfa) ERT'dir. α. Klinik öncesi çalışmalarda, avaloglucosidase alfa, aglikosidaz α'nın doku glikojeninin azaltılmasındaki etkinliğinin yaklaşık 5 katı olduğunu göstermiştir. Pompe hastalığının bir fare modelinde, avaloglukosidaz alfa, beşinci bir aglukosidaz alfa dozunda benzer bir substrat azalması seviyesi gösterdi.