Pfizer Abrocitinib Faz 3 Klinik Etkisi Dikkat Çekici: Nisan Ayında Pazarlama İçin Onaylanması Bekleniyor!

Pfizer kısa bir süre önce, orta ila şiddetli atopik dermatit (AD) tedavisinde bir zamanlar günlük oral JAK1 inhibitörü abrositinib'i değerlendiren Faz 3 JADE COMPARE çalışmasının (NCT03720470) tam sonuçlarının uluslararası tıp dergisi New England Medicine Magazine'de (NEJM) yayınlandığini açıkladı. Çalışma, arka plan topikal tedavisi alan orta ila şiddetli AD'li erişkin hastalarda yapıldı ve iki doz abrositinib (100mg ve 200mg) ve plasebonun etkinliğini ve güvenliğini değerlendirdi. Çalışmada pozitif bir ilaç kontrol grubu da yer aldı. Bu gruptaki hastalara dupixent (dupilumab) deri altı enjeksiyonları yapıldı. Sonuçlar, her iki abrositinib dozunun da ortak birincil uç noktaya ulaştığını göstermiştir. Çalışmanın sonuçları şu şekilde ayrıntılı olarak yer uzamaktadır: Abrocitinib atopik Dermatit için Plasebo veya Dupilumab'a karşı.

Şu anda, 12 yaş ≥ orta ila ağır AD hastalarının tedavisi için abrositinib (100mg, 200mg) için Yeni İlaç Uygulaması (NDA) ABD FDA tarafından öncelikli gözden geçiriliyor ve inceleme sonucunun Nisan 2021'de alınması bekleniyor. Ayrıca aynı hasta grubundaki abrocitinib'in pazarlama yetkilendirme uygulaması (MAA) da Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından incelenmekte olmanın yanı sıra, inceleme sonuçlarının 2021'in ikinci yarısında alınması beklenmektedir.

Abrocitinib, Janus kinaz 1'i (JAK1) seçici olarak inhibe debilen oral küçük bir moleküldür. JAK1 inhibisyonunun, interlökin (IL)-4, IL-13, IL-31, IL-22 ve timik stromal lenfosit üretimi Vejetaryen (TSLP) dahil olmak üzere atopik dermatit (AD) patofizyolojik sürecinde yer alan çeşitli sitokinleri düzenlediğine inanılmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri'nde FDA, Şubat 2018'de orta ila şiddetli AD tedavisi için abrositinib Breakthrough Drug Designation (BTD) verdi.

Atopik dermatit (AD), cilt iltihabı ve cilt bariyeri kusurları ile karakterize kronik bir cilt hastalığıdır. Cilt eritemi, kaşıntı, sertleşme/papül oluşumu ve eksüdasyon/kınılama ile karakterizedir. Hastalık, hastaların ve ailelerinin günlük yaşamları üzerinde önemli bir etkiye sahip olacak ciddi, öngörülemeyen ve genellikle zayıflatıcı bir cilt hastalığıdır. AD, yetişkinlerin% 10'unu ve dünya çapında çocukların% 20'sini etkileyen en yaygın, kronik ve tekrarlayan çocukluk çağı cilt hastalıklarından biridir. Orta ila şiddetli hastaların çoğu kötü kontrol edilen koşullara sahiptir ve kendileri için en önemli semptomları hafifletmek için ek tedavi seçenekleri gerektirir.

Birden fazla klinik çalışmada, abrositinib, kaşıntının hızlı bir şekilde giderilmesi de dahil olmak üzere AD semptomlarını ve belirtilerini hafifletmede güçlü bir etkiye sahiptir. Onaylanırsa, abrocitinib gerçek dünyadaki klinik uygulamalarda anlamlı değişiklikler yapacaktır.

Abrositinib moleküler yapısı (resim kaynağı: medchemexpress.cn)

Abrocitinib için düzenleyici uygulama, sağlam Faz 3 JADE küresel klinik gelişim projesinin verilerine dayanmaktadır. Bu projede plasebo ile karşılaştırıldığında, abrositinib cilt lezyonunu çıkarmada, hastalık aralığında ve şiddetinde istatistiksel üstünlük gösterdi ve pruritus semptomları da hızla iyileşti (ikinci hafta kadar erken). Abrocitinib ayrıca denemelerde tutarlı bir güvenlik gösterdi ve genellikle iyi tolere edildi. Başvuru, abrocitinib JADE küresel kalkınma projesinde aşağıdaki araştırma sonuçlarını içerir:

——JADE MONO-1 ve JADE MONO-2: Bu iki çalışmada, abrositinib monoterapi ve plasebonun iki dozunun (günde bir kez 100mg ve 200mg) etkinliği ve güvenliği değerlendirildi.

--JADE COMPARE: Bu çalışmada arka plan topikal tedavisi alan hastalarda iki doz (günde bir kez 100mg ve 200mg) abrositinib ve plasebonun etkinliği ve güvenliği değerlendirildi. Çalışma ayrıca biyolojik tedavi dupilumab deri altı enjeksiyonları alan ve plasebo ile karşılaştırıldığında pozitif bir kontrol grubunu içeriyordu.

JADE COMPARE randomize, çift kör, çift kukla, plasebo kontrollü, paralel grup, çok merkezli faz 3 çalışmasıdır. Kayıtlı hastalar, arka plan topikal tedavisi alan orta ila şiddetli AD yetişkin hastalarıdır. İki doz abrositinib değerlendirildi. (100mg, 200mg, günde bir kez, ağızdan), pozitif kontrol ilaç dupilumab (300mg, temel 600mg yükleme dozu, her 2 haftada bir, deri altı enjeksiyon), plasebo etkinliği ve güvenliği, tüm hastalar topikal tedavi aldı. Çalışmada 838 hasta 2:2:2:1 oranında rastgele gruplara ayrıldı: (1) Abrositinib (200mg) grubuna 226 hasta atandı; (2) Abrositinib (100mg) grubuna 238 hasta atandı; (3) Dupilumab grubuna 243 hasta atandı; (4) Plasebo grubuna 131 hasta atandı.

Çalışmanın ortak birincil uç noktaları şunlardır: (1) Araştırmacının 12. tedavi haftasındaki Küresel Değerlendirme (IGA) yanıtı, 0 (tam cilt lezyonu çıkarılması) veya 1 (cilt lezyonu neredeyse tamamen temizlendi) ve temel tespite kıyasla ≥2 puan ile iyileştirilmiş IGA (puan aralığı: 0-4) olarak tanımlanır; (2) Egzama alanı ve şiddet indeksi -75 (EASI-75) yanıtı tedavinin 12. haftasında, EASI (puanlama aralığı: 0-72) olarak tanımlanır) ) Puan, taban çizgisi tespitine göre %≥75 oranında iyileşir. Temel ikincil uç noktalar şunlardır: pruritus sayısal derecelendirme ölçeği (PP-NRS, puan aralığı: 0-10) olarak tanımlanan tedavinin ikinci haftasındaki pruritus yanıtı, temel muayeneye kıyasla ≥4 puan, tedavinin 16. haftasında İGA yanıtı ve o sırada EASI yanıtı. Abrocitinib'in göreceli pruritus kabartması sadece ikinci haftada dupilumab ile resmi olarak karşılaştırıldı.

Çalışma 12. haftada ortak birincil uç noktaya ulaştı: her primer etkinlik uç noktasında her iki dozda abrositinib olan hastaların oranı plasebodan daha iyiydi. 16. haftada, her iki abrositinib dozu plasebodan daha iyiydi. 12. ve 16. haftalarda, aktif kontrol ilacı dupilumab birincil etkinlik uç noktasında plasebodan daha iyiydi.

Birincil uç noktanın özel verileri şunlardır: (1) 200mg abrositinib grubunda, 100mg abrositinib grubu, dupilumab grubu ve plasebo grubu, %48.4, %36.6, %36.5 ve %14.0'ü 12. haftada İGA yanıtı gözlemledi (2 Plasebo ile karşılaştırıldığında abrositinib dozu, p<0.001), 70.3%,="" 58.7%,="" 58.1%,="" 27.1%="" of="" the="" patients="" observed="" easi-75="" response="" at="" week="" 12="" (2="" doses="" of="" abrocitinib="" compared="" with="" placebo,="" p=""><>

Anahtar sekonder uç noktalar açısından, abroctinib'in 200 mg'lık dozu (100 mg doz yerine) ikinci haftada pruritus yanıtı açısından dupilumab'dan daha iyiydi. 16. haftadaki diğer önemli ikincil uç nokta karşılaştırmalarının çoğunda, iki doz abrocitinib ve dupilumab arasında önemli bir fark yoktu. 200 mg abrositinib grubunda ve 100 mg abrositinib grubunda bulantı insidansı sırasıyla %11.1 ve %4.2, akne insidansı ise sırasıyla %6.6 ve %2.9 idi.

Sonuç: Bu denemede, orta ila şiddetli atopik dermatit belirti ve bulguları, tedavinin 12. ve 16. haftalarında günde bir kez 200 mg veya 100 mg abrositinib dozda plasebo ile karşılaştırıldığında önemli ölçüde azaltılmıştır. İkinci haftada pruritus yanıtı açısından, 200 mg dozda (100 mg'lık bir doz yerine) abroctinib dupilumab'dan daha iyiydi. 16. haftadaki diğer önemli ikincil uç nokta karşılaştırmalarının çoğunda, iki doz abrocitinib ve dupilumab arasında önemli bir fark yoktu.