ABD FDA, Merck'in Yenilikçi Tümör İlaçlarını Onayladı Welireg: VHL Sendromu İle İlgili Tümörlerin Tedavisi!--2/2

Bu onay, açık etiketli Faz 2 Çalışması-004 çalışmasından (NCT03401788) elde edilen verilere dayanmaktadır. Çalışmanın sonuçları, VHL ile ilişkili RCC hastalarında (n=61), VHL ile ilişkili CNS hemanjiyoblastom hastalarında (n=24) ve VHL ile ilişkili pNET hastalarında (n=12) Welireg tedavisinin kalıcı remisyon gösterdiğini gösterdi.

Spesifik etkililik verileri şunlardır: (1) VHL ile ilişkili RCC'li hastalarda, doğrulanmış objektif yanıt oranı (ORR) 49% (95%CI: 36-62), tümü kısmi yanıt (PR) idi ve medyan yanıt süresi (DoR) henüz ulaşmadı (aralık: +2,8 ila 22,3+ ay); yanıt verenler arasında (n=30), 56% (n=17/30) en az 12 ay sonra hala rahatlamış ve başlangıç ​​zamanı (TTR'nin medyanı 8 aydır (aralık: 2.7 ila 19 ay). (2) VHL ile ilişkili CNS hemanjiyoblastomu olan hastalarda ORR, 63% (95%CI: 41-81), tam yanıt oranı (CR) 4% (n=1) ve PR 58% (n= 14) Medyan DoR'a ulaşılmadı (aralık: + ile 22.3 ay arasında); ankete katılanların 73% (n=11/15) en az 12 ay sonra hala yanıt verdi ve medyan TTR 3'tü (aralık: 3-11 ay) (3) VHL ile ilişkili pNET'li hastalarda ORR 83% (95%CI: 52-98), CR 17% (n=2), PR 67 idi % (n=8) ve medyan DoR henüz ulaşmadı (aralık: + 10,8 ila 19,4+ ay); ankete katılanlar arasında 50% (n=5/10) en az 12 ay sonra hala yanıt verdi , ve medyan TTR 8 aydı (aralık 3-11 ay).

Güvenlik açısından, Welireg ile tedavi edilen hastaların %15'inde anemi, hipoksi, alerjik reaksiyonlar, retina dekolmanı ve merkezi retinal ven tıkanıklığı (her biri 1 vaka) dahil olmak üzere ciddi advers reaksiyonlar görülmüştür. Hastaların %3.3'ü advers reaksiyonlar nedeniyle ilacı kalıcı olarak bırakmıştır. Kalıcı olarak bırakmaya yol açan advers reaksiyonlar, baş dönmesi ve opioid doz aşımıdır (her biri %1.6).

Hastaların %39'u advers reaksiyonlar nedeniyle Welireg dozunu bırakmıştır.>%2'sinde dozun kesilmesini gerektiren advers reaksiyonlar arasında yorgunluk, hemoglobin azalması, anemi, bulantı, karın ağrısı, baş ağrısı ve grip benzeri hastalık bulunur. Hastaların %13'ü advers reaksiyonlar nedeniyle Welireg dozunu azaltmıştır. Doz azaltılmasını gerektiren en sık bildirilen advers reaksiyon yorgunluktur (%7).

Welireg ile tedavi edilen hastalar arasında laboratuvar anormallikleri dahil olmak üzere en yaygın advers reaksiyonlar (≥%25) şunları içerir: hemoglobin azalması (%93), anemi (%90), yorgunluk (%64) ve kreatinin artışı (%64) ), baş ağrısı (%39), baş dönmesi (%38), yüksek kan şekeri (%34) ve mide bulantısı (%31).

Belzutifanın kimyasal yapısı (MK-6482) (resim kaynağı: medchemexpress.com)

VHL sendromu nadir görülen bir genetik hastalıktır, 36.000 kişiden biri bu hastalıktan muzdariptir (dünya çapında 200.000 vaka, yalnızca Amerika Birleşik Devletleri'nde 10.000 vaka). VHL sendromlu hastalar, iyi huylu vasküler tümörler ve renal hücreli karsinom (RCC) dahil olmak üzere çeşitli kanserler geliştirme riski altındadır. RCC, VHL sendromlu hastalarda ana ölüm nedeni olan VHL sendromlu hastaların %70 kadarında görülür.

VHL geni önemli bir tümör baskılayıcı gendir ve mutasyonu ilk olarak VHL sendromlu hastalarda keşfedilmiştir. VHL proteini bir tümör baskılayıcı proteindir ve inaktivasyonu, tümör hastalarında hipoksi ile indüklenebilir faktör-2a (HIF-2a) proteinini anormal şekilde aktive edebilir. VHL tümör baskılayıcı proteinin bu inaktivasyonu, ccRCC tümörlerinin %90'ından fazlasında gözlenir ve kanser hücrelerinde hipoksi ile indüklenebilir faktör (HIF) proteininin birikmesine ve aktivasyonuna neden olarak, kan damarlarını aktive eden yanlış bir şekilde hipoksi sinyalleri gönderir. iyi huylu ve kötü huylu tümörler.

Welireg'in aktif farmasötik bileşeni, HIF-2α'yı inhibe etmeyi, hücre büyümesini, proliferasyonu bloke etmeyi ve anormal kan damarı oluşumunu önlemeyi hedefleyen yeni, güçlü, seçici, oral bir HIF-2α inhibitörü olan belzutifan'dır (MK-6428). Belzutifan, Petolon Therapeutics tarafından geliştirildi ve Merck, Mayıs 2019'da Petolon Therapeutics'i 1,05 milyar ABD Doları ön ödeme ve 1,15 milyar ABD Doları dönüm noktası ödemesiyle satın aldı.

Şu anda, belvutifan birçok klinik çalışmada değerlendirilmektedir. VHL ile ilişkili tümörleri olan hastaların tedavisine yönelik Faz 2 Çalışma-004 çalışmasına (NCT03401788) ek olarak, belzutifan'un klinik geliştirme planı ayrıca ileri evre RCC (MK- 6482-005; NCT04195750) ve ilerlemiş böbrek kanseri dahil ileri katı tümörlerin tedavisi Faz I/II doz yükseltme ve doz uzatma denemesi (NCT02974738).