Eli Lilly LOXO-305, Kovalent BTK İnhibitörleri ile KLL / SLL Hastalarının Tedavisinde Güçlü Etkinlik Göstermiştir!

Eli Lilly bünyesindeki bir onkoloji şirketi olan Loxo Oncology, kısa süre önce Amerikan Hematoloji Derneği'nin (ASH) 62. Yıllık Toplantısında kronik lenfositik lösemi (CLL) ve küçük hücreli lenfoma tedavisi için hedeflenen antikanser ilaç LOXO-305'i duyurdu. SLL) Küresel Faz 1/2 BRUIN klinik denemesinden en son veriler. LOXO-305, Bruton' ın tirozin kinaz (BTK) inhibitörü olan araştırma, oldukça seçici, halka açık olmayan bir fiyattır.

Veriler, daha önce BTK inhibitörü tedavisi almış KLL / SLL hastalarında genel yanıt oranının (ORR)% 62 olduğunu ve 10 ay veya daha uzun bir takip süresi olan hastalarda ORR'nin, ne olursa olsun% 84'e yükseldiğini göstermektedir. önceki BTK ORR, inhibitör geri çekilme nedeni veya BTK mutasyon durumu ile tutarlıdır. Daha önce mevcut tüm tedavi türlerini (kemoterapi, anti-CD20 antikorları, BTK inhibitörleri, BCL2 inhibitörleri, PI3Kδ inhibitörleri) almış olan hastalarda benzer ORR'ler gözlenmiştir. Durumu düzelen hastaların% 94'ü hala remisyonda ve halen tedavi görmektedir.

Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezi'nde CLL Programı direktörü Dr. Anthony Mato şunları söyledi:" ASH'de yayınlanan veriler, LOXO-305'in yoğun bir şekilde ön işlemden geçirildiğini (yoğun şekilde önceden işlenmiş) ortaya koymaktadır) ve önceki tedavilerden bağımsız olarak, KLL ve SLL hastalarında etkililik, bu tedavilerin kesintiye uğramasının nedeni veya direnç mutasyonları olup olmadığı. Daha önce kovalent BTK inhibitörü tedavisi almış hastalar için Yeni tedavilere giderek daha fazla ihtiyaç duyduğumuz için, LOXO-305, daha karmaşık tedavileri denemeden önce aynı biyolojik ilaç sınıfındaki hastaları tedavi etmeye devam etmemize izin verebilir."

Loxo Onkoloji Baş Tıbbi Sorumlusu David Hyman şunları söyledi: “LOXO-305 verileri beklentilerimizi aşmaya devam ediyor ve bu verilerin CLL ve SLL hastaları için ne anlama geldiği konusunda çok heyecanlıyız. Bu yeni veriler, bu&# 39 ilacının tersinir bağlanma modu, yüksek seçicilik ve güçlü farmakolojisinin B hücreli lösemi ve lenfoma için farklılaştırılmış bir tedavi seçeneği sunduğu tezimizi daha da doğrular. 2021 yılında projenin üçüncü aşamasını başlatmayı dört gözle bekliyoruz."

ASH yıllık toplantısında açıklanan temel veriler şunları içerir: 27 Eylül 2020 itibariyle, çalışmaya 170 CLL / SLL hastası, 61 mantle hücreli lenfoma (MCL) hastası ve 26 Fahrenheit dev top dahil olmak üzere toplam 323 hasta kaydedildi. Albüminemili (WM) hastalar ve diğer B hücreli lenfomalı 66 hasta. CLL / SLL hastaları daha önce ortalama 3 tedavi seçeneği, 86% BTK inhibitör tedavisi,% 90 anti-CD20 antikor tedavisi,% 82 kemoterapi,% 34 venetoklaks (BCL-2 inhibisyon İlacı) almıştır tedavi,% 21 PI3K inhibitörü,% 6 ulusal CAR-T tedavisi ve% 2 allojenik transplantasyon aldı.

Doz artırma aşamasının farmakokinetik analizi, doz-oran maruziyetinin, hastadan hastaya düşük değişkenlikle, günde 25 mg ila 300 mg doz aralığının tamamında tutarlılık gösterdiğini göstermiştir. Tüm doz aralığı boyunca, günde bir kez 100 mg ve üzeri bir doz BTK IC90 hedef kapsamını aştı. Tedavi yanıtı, ilk doz seviyesinden itibaren gözlendi.

ASH için etkililik verileri&# 39 çalışmasının remisyon değerlendirmesine dayanmaktadır. Tüm doz seviyelerinde tedavi edilen 139 CLL / SLL hastasından 88'i remisyondaydı, bunlardan 69'u kısmi remisyon (PR), 19'u lenfositozla kısmi remisyon (PR-L), 45'i stabil hastalık (SD), Bir progresif hastalık vakası PD) ve 5 vaka, ilk etkililik değerlendirmesinden önce kesildi ve değerlendirilemez (NE) olarak kabul edildi. Sonuçlar, genel yanıt oranının (ORR)% 63 (% 95 CI: 55-71) olduğunu gösterdi.

ORR, aşağıdakiler dahil olmak üzere farklı KLL / SLL hastalarının alt gruplarında tutarlıdır: (1) Değerlendirilebilir etkinliği olan 121 BTK ön tedavi hastası arasında ORR% 62 (% 95 CI: 53-71) idi ve 10 ay boyunca izlendi Bundan daha uzun hastalar ORR,% 84'e (21/25) yükseldi. Zamanla, bu yanıtın derinleşmesi diğer BTK inhibitörleri ile tutarlıdır, bu da LOXO-305'in genel etkinliğinin daha sonraki takip ile artmaya devam edeceğini gösterir. (2) Hastalığın ilerlemesi nedeniyle daha önce kovalent BTK inhibitörlerini durduran hastaların ORR'si (% 67 [53/79]), toksisite veya diğer nedenlerle tedaviyi durduran hastalara (% 52 [22/42]) benzerdi. (3) BTK C481 mutasyonu (% 71 [17/24]) olan hastaların ORR'si BTK C481 mutasyonu olmayan hastalarınkine (% 66 [43/65]) benzerdir. (4) Daha önce kemoterapi, kovalent BTK inhibitörleri ve BCL-2 inhibitörleri almış hastalarda ORR% 69 (27/39) idi. (5) ORR, daha önce 5 tip CLL / SLL mevcut tedavinin tümünü (kemoterapi, kovalent BTK inhibitörleri, BCL-2 inhibitörleri, PI3K inhibitörleri dahil) almış hastalarda% 58 (7/12) idi. (6) 17p delesyonu, TP53 mutasyonu veya her ikisi de olan 28 hasta arasında ORR% 79 (22/28) idi.

Veri kesme tarihi itibariyle, CLL / SLL hastalarının% 88'i hala LOXO-305 tedavisi almaktadır. Etkinlik değerlendirilebilir. CLL / SLL hastaları için medyan takip süresi 6 aydır. Remisyonda olan 88 KLL / SLL hastasından 5 hasta hariç (4 vaka ilerlemiş, 1 vaka PR ve transplantasyonu durdurmayı seçmiştir), geri kalanı hala tedavi görmektedir. En uzun takip süresine sahip remisyon hastaları 17.8 ayda tedaviye devam etti.

Toplantıdaki rapor, kayıtlı BRUIN çalışma popülasyonunun tamamı için güvenlik verileri sağladı. Bu çalışmaya kaydedilen 323 hasta arasında en yaygın yan etkiler yorgunluk (% 20), ishal (% 17) ve kontüzyondur (% 13). Ek olarak, genellikle BTK inhibitörleriyle ilişkili iki tür yan etki, yani atriyal aritmi ve kanama sırasıyla 2 hastada ve 1 hastada meydana geldi ve araştırmacılar bunların LOXO-305 ile ilişkili olmadığına inandılar. İlaca bağlı advers olaylarda dozun kesilmesi, azaltılması ve kalıcı olarak kesilmesi hastaların% 8,% 2.2 ve% 1.5'inde gözlenmiştir. Doz sınırlayıcı toksisite raporları yoktur ve maksimum tolere edilen doza (MTD) ulaşılmamıştır.

LOXO-305, bir Amerikan onkoloji hassas ilaç geliştirme şirketi olan Loxo Oncology tarafından keşfedildi ve Eli Lilly, bu yılın Ocak ayı başında 8 milyar dolara satın aldı. LOXO-305 bir araştırma, yüksek derecede seçici, kovalent olmayan Bruton' tirozin kinaz (BTK) inhibitörüdür. BTK, B hücresi antijen reseptörü sinyal yolunda anahtar bir rol oynar ve normal beyaz kan hücrelerinin (B hücreleri) ve habis B hücrelerinin gelişimi, aktivasyonu ve hayatta kalması için gereklidir. BTK, kronik lenfositik lösemi (CLL), Waldenstrom makroglobulinemi, mantle hücreli lenfoma (MCL) ve marjinal bölge lenfoma (MZL) dahil olmak üzere birçok B hücreli lösemide ve lenfomada bulunan etkili bir moleküler hedeftir.

Hali hazırda mevcut BTK inhibitörleri, BTK'yı geri döndürülemez bir şekilde inhibe eder ve bu tedavilerin uzun vadeli etkinliği, en yaygın olarak BTK C481 mutasyonu ve diğer hücresel hedeflerin Suffer'ın hedeflenmemiş inhibisyonundan kaynaklanan intolerans yoluyla edinilmiş dirençle sınırlıdır. LOXO-305, kovalent ve kovalent olmayan BTK inhibitörlerinin geliştirilmesinde rol oynayan diğer hedeflenmemiş kinazlardan kaçınırken, C481 ile edinilmiş direnç mutasyonlarının varlığında aktiviteyi sürdürerek BTK'ya tersine çevrilebilir şekilde bağlanmak üzere tasarlanmıştır.

Daha önce duyurulan Faz 3 MCL denemesine ek olarak Loxo Oncology, BTK ile önceden tedavi edilmiş CLL / SLL hastaları için 2 global randomize faz 3 klinik çalışma (BRUIN CLL-321, BRUIN CLL-322) başlatmaya hazırlanıyor ve LOXO-305'i bir tek İlaç ve diğer ilaçlarla kombinasyon tedavisi. Ek olarak, Loxo Oncology, LOXO-305'i dünyanın ilk onaylı BTK inhibitörü Imbruvica (ibrutinib) CLL / SLL için birinci basamak tedavi olarak.