Ayvakit İleri SM Tedavisinde Güçlü Etkinlik Gösteriyor: Toplam Remisyon Oranı% 75!

CStone'un ortağı olan Blueprint Medicines, genetik olarak tanımlanmış kanser, nadir hastalıklar ve kanser immünoterapisinde uzmanlaşmış hassas bir tıp şirketidir. Son zamanlarda şirket, ileri sistemik mastositozlu (SM) hastaların tedavisi için hedeflenen antikanser ilaç Ayvakit'i (avapritinib) değerlendiren Faz I EXPLORER ve Faz II PATHFINDER klinik çalışmalarının olumlu üst düzey sonuçlarını açıkladı.

Daha önce bildirilen EXPLORER denemesinin sonuçlarıyla tutarlı olarak, Ayvakit tedavisi mast hücrelerinin yükünü önemli ölçüde azalttı, yüksek bir genel yanıt oranı (ORR:% 75) ve tam yanıt oranı (CR) ve uzatılmış genel sağkalım dahil kalıcı klinik faydalar gösterdi (İŞLETİM SİSTEMİ) ). Bu çalışmada, Ayvakit genel olarak iyi tolere edilmiş ve günde bir kez 200 mg (QD) güvenliği iyileşme göstermiştir. Bu verilere dayanarak, Blueprint Medicines, 2020'nin dördüncü çeyreğinde ABD Gıda ve İlaç Dairesi'ne (FDA) gelişmiş SM tedavisi için Ayvakit için ek bir yeni ilaç başvurusu (sNDA) sunmayı planlamaktadır.

SM, nadir görülen ve zayıflatıcı bir hastalıktır. Hemen hemen tüm hastalara KIT D816V mutasyonu neden olur. Kontrolsüz çoğalma ve mast hücrelerinin aktivasyonu yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilir. Gelişmiş SM alt tipleri arasında, agresif SM'nin (ASM) ortalama genel sağkalımı (OS) yaklaşık 3.5 yıldır ve ilgili hematolojik tümörlerle (SM-AHN) SM'nin medyan OS'si yaklaşık 2 yıldır. Mast hücresi Löseminin medyan OS'si (MCL) 6 aydan azdır. Ayvakit, SM için hassas bir terapidir ve SM'de klinik olarak kanıtlanmış, oldukça güçlü tek KIT D816V inhibitörüdür.

Şu anda, KIT D816V mutasyonunu seçici olarak inhibe eden onaylanmış bir tedavi yoktur. Çoklu kinaz inhibitörü midostaurin, gelişmiş SM'nin tedavisi için onaylanmıştır. IWG kriterlerine göre ORR% 28'dir. ORR, tam remisyon, kısmi remisyon veya klinik iyileşme olarak tanımlanır.

Blueprint Medicines Baş Tıbbi Sorumlusu MD Andy Boral şunları söyledi: “Gelişmiş SM ile ilişkili mast hücresi infiltrasyon problemini çözmek için yeni tedavi seçeneklerine acil bir ihtiyaç var. Terapötik müdahaleler olmasına rağmen, bu genellikle geniş organ hasarına ve düşük hayatta kalma oranlarına yol açar. Bu en önemli veriler, Ayvakit'in gösterdiği dönüştürücü etkileri vurgulamaktadır: Hastanın mast hücre yükü önemli ölçüde azalır, uzun süreli yanıt zamanla derinleşir ve genel sağkalım tarihsel sonuçlara göre önemli ölçüde daha uzundur. Bu pozitif pozitiflere dayanarak, amacımız bu umut verici tedaviyi hastalara hızlı bir şekilde, mevcut tedavilerin ötesinde yaşam sürelerini iyileştirmek ve uzatmak amacıyla sunmaktır."

EXPLORER ve PIONEER test verileri:

Bu iki çalışmada, günde bir kez 200 mg başlangıç ​​dozu (QD) ile tedavi edilen 44 hasta dahil olmak üzere, modifiye IWG-MRT-ECNM kriterlerine (IWG kriterleri) göre 85 hasta etkinlik açısından değerlendirildi. En iyi sonuçların bildirilmesi için son tarih: EXPLORER denemesi 27 Mayıs 2020, PHTHFINDER denemesi 23 Haziran 2020 ve merkez tarafından gözden geçirilen etki azaltma değerlendirmesi Eylül 2020'de tamamlanacak. Kayıt son noktası, genel yanıt oranı (ORR) ve yanıt süresi (DOR). ORR, periferik kan sayımlarının (CR / CRh) tam veya kısmi düzelmesinin tam remisyonu, kısmi remisyonu veya klinik iyileşmesi olarak tanımlanır. Bildirilen tüm klinik yanıtlar doğrulanmıştır.

EXPLORER denemesinde, 53 hasta remisyon için değerlendirilebildi, medyan takip süresi 27,3 aydı, ORR% 76 (% 95 CI:% 62,% 86) ve hastaların% 36'sıydı CR / CRh elde etti. Medyan DOR 38,3 aydı (% 95 CI: 21,7 ay, NE). Medyan OS tahmin edilemez (% 95 CI: 46.9 ay, NE).

PHTHFINDER çalışmasının önceden belirlenmiş bir ara analizi, 32 hastanın ortalama takip süresi 10,4 ay, ORR% 75 (% 95 CI:% 57,% 89) ve 19 ile remisyon için değerlendirilebileceğini göstermiştir. Hastaların% 'si CR / CRh elde etti. Ek olarak, veriler, EXPLORER denemesiyle tutarlı bir oranda rahatlamanın zamanla derinleşmeye devam ettiğini gösterdi. Medyan DOR tahmin edilebilir değildir (% 95 CI: NE, NE) ve PHTHFINDER çalışmasına hastaların kayıt süresi nedeniyle OS değerlendirilmemiştir. PHTHFINDER denemesinin en üst düzey sonuçları, IWG kriterlerine göre Ayvakit ve daha önce bildirilen ORR (% 28) çok kinaz inhibitörü midostaurinin üstünlüğünü değerlendirmek için önceden planlanmış bir analize dayanmaktadır. Ara analiz, birincil son noktaya ulaştı (p=0.0000000016).

200 mg QD doz grubundan yapılan toplu etkinlik analizinde, 44 hasta etkinlik açısından değerlendirilebilir ve medyan takip süresi 10.4 aydır. Bu grupta ORR% 68 idi ve hastaların% 18'i CR / CRh elde etti.

Güvenlik verileri, önceden bildirilen sonuçlarla tutarlıydı ve yeni sinyal gözlenmedi. Ayvakit genellikle iyi tolere edilir ve çoğu yan etki (AE) derece 1 veya 2 olarak rapor edilir. EXPLORER ve PHTHFINDER denemelerinde Ayvakit, tüm dozlarla karşılaştırıldığında tolerabilitenin 200 mg QD başlangıç ​​dozunda iyileştiğini gösterdi. Bu iki çalışmada, hastaların% 8,1'i tedaviye bağlı advers olaylar (TRAE) nedeniyle Ayvakit'i bırakmıştır.

Daha önce bildirilen EXPLORER çalışmasının sonuçları, önceden var olan şiddetli trombositopeninin (Blueprint Medicines tahminlerine göre, ilerlemiş SM'li hastaların yaklaşık% 10-% 15'inde görülür) ve 300 mg QD veya daha yüksek başlangıç ​​dozunun intrakraniyal kanama ( ICB) Risk faktörleri. Bu verilere dayanarak Blueprint Medicines, EXPLORER ve PATHFINDER çalışmalarında önceden var olan şiddetli trombositopeni için dışlama kriterleri, rutin trombosit izleme ve şiddetli trombositopeni için acil doz kesintisi kılavuzları dahil olmak üzere tedavi yönetimi kılavuzlarını uygulamıştır. Önceden şiddetli trombositopenisi olmayan 76 EXPLORER ve PATHFINDER deneme hastasından 2 hastada (% 2.6) bir ICB olayı vardı. İki yan etki hem Derece 1 hem de asemptomatikti. Bu güvenlik verileri, tedavi yönetimi kılavuzlarının klinik etkisini doğrular.

Ayvakit'in aktif farmasötik bileşeni, KIT ve PDGFRA mutant kinazları seçici ve güçlü bir şekilde inhibe edebilen avapritinib'dir. İlaç, aktif kinaz yapısını hedeflemek için tasarlanmış bir tip I inhibitördür; tüm onkojenik kinazlar bu konformasyon aracılığıyla sinyal verir. Avapritinib'in GIST ile ilişkili KIT ve PDGFRA mutasyonları üzerinde, şu anda onaylanmış tedavilere dirençle ilgili aktive edici döngü mutasyonlarına karşı güçlü aktivite dahil olmak üzere çok çeşitli inhibitör etkilere sahip olduğu gösterilmiştir.

Onaylanmış çok kinaz inhibitörleri ile karşılaştırıldığında, avapritinib, KIT ve PDGFRA için diğer kinazlardan önemli ölçüde daha seçicidir. Ek olarak, avapritinib, sistemik mastositozlu (SM) hastaların yaklaşık% 95'inde yaygın bir hastalık faktörü olan D816 mutasyon KIT'ine seçici olarak bağlanmak ve inhibe etmek için benzersiz bir şekilde tasarlanmıştır. Klinik öncesi çalışmalar, avapritinibin KIT D816V'yi nanomolar altı potens ile güçlü bir şekilde inhibe edebildiğini ve minimum hedef dışı aktiviteye sahip olduğunu göstermiştir.

Ayvakit, trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptör alfa (PDGFRA) geninin (PDGFRA D842V mutasyonu dahil) ekson 18'inde bir mutasyon taşıyan, rezeke edilemeyen veya metastatik GIST'li yetişkin hastaların tedavisi için Ocak 2020'de ABD FDA tarafından onaylandı. Ayvakit'in GIST için onaylanmış ilk hassas terapi ve PDGFRA geninin ekson 18'inde mutasyona sahip GIST'e karşı yüksek aktiviteli ilk ilaç olduğunu belirtmekte fayda var.

CStone Pharmaceuticals, Blueprint Medicines ile özel bir işbirliği ve lisans anlaşması imzaladı ve Büyük Çin'deki Ayvakit dahil üç ilaç adayının geliştirme ve ticarileştirme haklarını aldı. Bu yılın Mart ayında, CStone Pharmaceuticals, Tayvan, Çin'de avapritinib için yeni bir ilaç listeleme başvurusu sunduğunu duyurdu. Bu yılın Nisan ayında, CStone Pharmaceuticals, Ulusal Tıbbi Ürünler İdaresi'nin (NMPA), 2 endikasyonu kapsayan yeni ilaç avapritinib için başvuruları kabul edeceğini duyurdu: (1) Trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü alfa taşıyan hastaların tedavisi için ( PDGFRA) Ekson 18'de mutasyonları olan (PDGFRA D842V mutasyonu dahil) rezeke edilemeyen veya metastatik GIST'li yetişkin hastalar; (2) Dördüncü basamak çıkarılamayan veya metastatik GIST'li yetişkin hastalar. Bu, CStone&# 39'un NMPA tarafından kabul edilen ilk yeni ilaç listeleme uygulamasıdır ve&# 39 şirketinin ticari dönüşümünde önemli bir adımı işaret etmektedir.