ABD FDA, RET füzyon pozitif akciğer kanserinin tedavisi için RET inhibitörü Gavreto'yu onayladı

CStone Pharmaceuticals ortağı Blueprint Medicines, geçtiğimiz günlerde ABD Gıda ve İlaç Dairesi'nin (FDA), FDA onaylı test yöntemi tarafından onaylanan RET füzyon-pozitif tedavisi için hassas bir onkoloji ilacı olan RET kinaz inhibitörü Gavreto'yu (pralsetinib) onayladığını duyurdu. metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) olan hastalar.

Aynı gün FDA, RET mutant medüller tiroid karsinomu (MTC) ve RET füzyon pozitif tiroid kanseri tedavisi için Gavreto&# 39'un Yeni İlaç Uygulamasını (NDA) da kabul etti. zaman onkoloji incelemesi (RTOR) pilot projesi. FDA, bu NDA öncelik incelemesini onayladı ve Reçeteli İlaç Kullanıcı Ücreti Yasası (PDUFA) hedef tarihi 28 Şubat 2021'dir.

Gavreto'nun günde bir kez ağızdan alınan tek RET hedefli tedavi olduğunu ve RET füzyon pozitif KHDAK'li hastalarda uzun süreli etkinlik ve yüksek tam remisyon oranı gösterdiğini belirtmek gerekir. Onay, Faz I / II ARROW çalışmasından alınan tümör yanıtı verilerine dayanmaktadır. Sonuçlar, RET füzyon ortağı veya merkezi sinir sistemi tutulumundan bağımsız olarak, Gavreto'nun RET füzyon pozitif KHDAK'li hastalarda etkili olduğunu ve bazı hastaların tam remisyon sağladığını göstermektedir.

Roche ile yapılan işbirliği anlaşmasına göre Blueprint ve Roche' s Genentech, Gavreto'yu ABD pazarında ortaklaşa ticarileştirecek. Bu yılın Temmuz ayında, iki taraf 1.7 milyar dolarlık bir lisans ve işbirliği anlaşması imzaladı. Roche, Gavreto'nun Amerika Birleşik Devletleri dışında (Büyük Çin hariç) münhasır haklarını ve Amerika Birleşik Devletleri pazarındaki ortak ticarileştirme haklarını aldı. CStone Pharmaceuticals, Greater China'da özel Gavreto lisansına sahiptir.

Gavreto, Blueprint Medicines tarafından tasarlanan ve geliştirilen, günde bir kez oral RET hedefli bir tedavidir. NSCLC hastalarının yaklaşık% 1-2'si dahil çeşitli kanserlere neden olan RET değişikliklerini (tahmin edilen ilaç direnci mutasyonları dahil füzyonlar ve mutasyonlar) seçici ve güçlü bir şekilde inhibe edebilir. Şu anda, RET, FDA onaylı hassas onkoloji ilaçları tarafından hedeflenebilen yedi NSCLC biyobelirtecinden biridir.

Gavreto 100 mg'lık bir tablettir ve önerilen başlangıç ​​dozu günde bir kez 400 mg'dır. RET biyobelirteç testi, metastatik KHDAK'li hastaların Gavreto tedavisi için uygun olup olmadığını belirlemenin tek yoludur. RET füzyonları, tümör dokusu veya sıvı biyopsilerin yeni nesil dizilimi dahil olmak üzere mevcut biyobelirteç saptama yöntemleriyle tanımlanabilir. ARROW testinde, RET füzyonunu saptamak için yeni nesil sıralama, FISH veya diğer yöntemler kullanılır.

Faz I / II ARROW çalışmasının tümör remisyon verilerine dayanarak, Gavreto, FDA'dan hızlandırılmış onay aldı.&# 39 ilacının endikasyonlarının devam eden onayı, doğrulayıcı klinik çalışmalardaki klinik faydaların doğrulanmasına ve tanımlanmasına bağlı olacaktır. Bu çalışmada, RET füzyon pozitif KHDAK'li hastalar, günde bir kez Gavreto 400 mg almıştır. Veriler şunları gösterdi: (1) Platin içeren kemoterapi alan 87 hastadan objektif yanıt oranı (ORR)% 57 (% 95 CI:% 46-68), tam yanıt oranı (CR)% 5,7, ve Bit yanıt süresine (DOR) henüz ulaşılmamıştır (% 95 CI: 15.2 ay, tahmin edilemez). (2) Platin içeren kemoterapi almayan yeni tedavi gören 27 hasta arasında ORR% 70 (% 95 CI:% 50-86), CR% 11 ve medyan DOR 9.0 aydı (% 95 CI: 6.3 ay, tahmin edilemez). Gavreto'nun ilaç etiketi, interstisyel akciğer hastalığı / pnömoni, hipertansiyon, karaciğer toksisitesi, kanama olayları, bozulmuş yara iyileşmesi riski ve embriyo-fetal toksisite riski ile ilgili uyarıları ve önlemleri içerir.

Pralsetinibin moleküler yapısı (resim kaynağı: aobious.com)

RET ile aktive olan füzyonlar ve mutasyonlar, NSCLC ve MTC dahil olmak üzere birçok kanser türü için temel hastalık etmenleridir. RET füzyonu, NSCLC hastalarının yaklaşık% 1-2'sini, papiller tiroid karsinomu (PTC) olan hastaların yaklaşık% 10-20'sini kapsar ve RET mutasyonları, ilerlemiş MTC'li hastaların yaklaşık% 90'ını kapsar. Ek olarak, kolorektal kanser, meme kanseri, pankreas kanseri ve diğer kanserlerde de düşük frekanslı RET değişiklikleri gözlemlenmiş ve ilaca dirençli EGFR mutant NSCLC'li hastalarda da RET füzyonu gözlenmiştir.

pralsetinib, Blueprint Medicines araştırma ekibi tarafından kendi tescilli bileşik kitaplığı temelinde tasarlanmıştır. Klinik öncesi çalışmalarda, pralsetinib her zaman en yaygın RET gen füzyonlarına, aktive edici mutasyonlara ve direnç mutasyonlarına karşı alt nanomolar titreleri göstermiştir. Ek olarak, RET için pralsetinibin seçiciliği, onaylanmış çok kinaz inhibitörlerine kıyasla önemli ölçüde geliştirilmiştir. Bunlar arasında pralsetinibin etkinliği VEGFR2'den 90 kat daha fazladır. Pralsetinibin, birincil ve ikincil mutasyonları inhibe ederek, klinik ilaç direncinin ortaya çıkmasını engellemesi ve üstesinden gelmesi beklenir. Bu tedavi yönteminin, farklı RET varyantlarına sahip hastalarda uzun süreli klinik remisyon sağlaması ve iyi bir güvenliğe sahip olması beklenmektedir.

Eli Lilly Retevmo'nun (selpercatinib) ilk onaylı RET inhibitörü olduğunu belirtmekte fayda var. İlaç, Eli Lilly'ye bağlı bir onkoloji şirketi olan Loxo Oncology tarafından geliştirildi ve bu yılın Mayıs ayında ABD FDA tarafından onaylandı. RET geninde genetik değişiklikler (mutasyonlar veya füzyonlar) olan üç tip tümörü olan hastaları tedavi etmek için kullanılır: küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC), Medüller tiroid karsinomu (MTC), diğer tiroid kanseri türleri.

İlaç tedavisi açısından, Retevmo günde iki kez ağızdan yemekle veya yemeksiz olarak alınır. Retevmo, RET genetik değişiklikleri taşıyan kanser hastaları için özel olarak onaylanmış ilk terapötik ilaçtır. İlaç, aşağıdakilerin tedavisi için uygundur: (1) İlerlemiş veya metastatik NSCLC'li yetişkin hastalar; (2) 12 yaşından büyük ve sistemik tedaviye ihtiyaç duyan ileri veya metastatik MTC'li hastalar; (3) 12 yaşından büyükler ve sistemik tedavi gerektirenler ve radyoaktifler İyot tedavisine yanıt vermeyi bırakmış veya radyoaktif iyot tedavisi için uygun olmayan, ilerlemiş RET füzyon pozitif tiroid kanserli hastalar. RET füzyon pozitif KHDAK hastalarının% 50'sine kadar tümör beyin metastazlarına sahip olabileceğinden özellikle bahsetmek gerekir. Başlangıçta beyin metastazı olan hastalar arasında Retevmo,% 91 (n=10/11) kadar yüksek intrakraniyal remisyon (CNS-ORR) ile güçlü bir etki göstermiştir.