Novartis'in paroksismal noktürnal hemoglobinüriyi (PNH) tedavi etmek için ilk tamamlayıcı faktör B inhibitörü LNP023, güçlü etkinlik gösterir!

Novartis kısa süre önce 2020'de Avrupa Kan ve İlik Nakli Derneği'nin (EBMT) çevrimiçi yıllık toplantısında paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH) tedavisi için LNP023'ün Faz II klinik çalışmasından (NCT03439839) yeni verileri duyurdu. LNP023 bir ilktir. - sınıf içi oral, güçlü, seçici, tamamlayıcı faktör B (FB) inhibitörü. PNH, komplemente bağlı hemoliz, tromboz ve bozulmuş kemik iliği fonksiyonu ile karakterize, hastaların yaşam kalitesini ciddi şekilde etkileyebilecek zayıflatıcı semptomlara yol açan, hayatı tehdit eden nadir bir kan hastalığıdır.

Toplantıda açıklanan sonuçlar, PNH hastalarında kompleman C5 inhibitörü Soliris (eculizumab) tedavisi almasına rağmen hala aktif hemoliz, anemi ve kırmızı kan hücresi transfüzyonu almasına rağmen, LNP023'ün Soliris'e ek tedavi olarak hematolojik yanıtı önemli ölçüde iyileştirdiğini ve hemoglobin seviyesini yükseltti. Soliris'i kullanmayı bırakın ve LNP023'ü monoterapi olarak kullanmaya devam edin, 10 hastadan 7'si hemoglobin seviyelerini korudu, hastalık aktivitesinin biyobelirteçleri kötüleşmedi ve ani hemoliz belirtileri veya semptomları yoktu.

Araştırmanın baş araştırmacısı ve İtalya'daki Federico II Napoli Üniversitesi'nde Hematoloji ve BMT Bölümü başkanı ve profesörü Ospedale Moscati şunları söyledi: “Bu çalışma, standart bakım antikomplement ilaçları almasına rağmen, halen PNH hastalarının anemik ve kan nakline bağımlıdır Çin'de oral LNP023 tedavisi kan naklini önleyebilir ve anlamlı klinik faydalar sağlayabilir. Bu veriler, LNP023'ün bu hastalığın hemoliz mekanizmasını kontrol edebildiğini ve PNH'nin tedavi modunu değiştirme potansiyeline sahip olduğunu açıkça göstermektedir."

Küresel İlaç Geliştirme Başkanı ve Novartis'in Baş Tıbbi Sorumlusu John Tsai şunları söyledi:" Bu faz II olumlu sonuçlar umut vericidir ve PNH için potansiyel bir monoterapi ve standart bakım olarak oral LNP023'ün daha fazla değerlendirilmesinin yolunu açmaktadır. Burada olmaya devam edeceğiz. LNP023'ü üç hastalıkta geliştirin ve tamamlayıcı sistemle ilgili bir dizi başka hastalıktaki uygulamasını keşfedin."

LNP023 kimyasal yapısı (resim kaynağı: medchemexpress.com)

LNP023, insan tamamlayıcı faktör B'yi doğrudan, tersine çevrilebilir ve yüksek afinite ile bağlayabilen, sınıfının birincisi, oral, güçlü, seçici, tamamlayıcı faktör B (FB) inhibitörüdür. Tamamlayıcı faktör B, insan bağışıklık sisteminin tamamlayıcı baypasının bir parçasıdır. Şu anda, LNP023, PNH'nin ve kompleman sisteminde yer alan ve IgA nefropatisi, kompleman 3 glomerulopati (C3G), atipik hemolitik üremik sendrom, membran Nefropati dahil olmak üzere ciddi karşılanmamış ihtiyaçları olan çeşitli böbrek hastalıklarının tedavisi için klinik geliştirme aşamasındadır. .

PNH'de LNP023, sadece intravasküler hemolizi değil, aynı zamanda ekstravasküler hemolizi de önleyen C5 terminal yolunun yukarı akışına etki eder. İçsel patofizyolojiyi hedefleyerek, LNP023, mevcut bakım standardına göre terapötik bir avantaja sahip olabilir. Şu anda Novartis, LNP023'ü C5 inhibitörleri almamış (anti-C5 naif) PNH hastaları için bir monoterapi olarak değerlendirmek için başka bir faz II çalışması (NCT03896152) yürütüyor ve bu yıl içinde faz III'e başlamayı planlıyor. çalışma. Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa Birliği'nde, LNH023'e PNH ve C3G tedavisi için Yetim İlaç Tanımlaması (ODD) verildi.

Tamamlayıcı aktivasyon kademeli-PNH tedavi modülasyon hedefi (literatürden resim: PMC6060635)

Bu toplantıda açıklanan Faz II çalışması (NCT03439839), LNP023'ün C5 kompleman inhibitörü Soliris'in (eculizumab) tedavisi üzerindeki etkisini değerlendirmeyi amaçlayan, çok merkezli, açık etiketli, sıralı 2 kohortlu bir çalışmadır, ancak hala aktiftir. hemoliz ve ihtiyaçlar Kırmızı kan hücresi transfüzyonu olan PNH hastalarında güvenlik, etkililik, tolere edilebilirlik ve farmakokinetik / farmakodinamik (kohort 1: n=10). Çalışmanın temel amacı, 13. haftada standart bakım (Soliris) tedavisine LNP023 eklenmesinin hemolizin azaltılmasına etkisini değerlendirmektir. Bu çalışmada, 13 haftalık LNP023 tedavisinden sonra, hastalar, Soliris tedavisini araştırmacı&# 39'un kararına dayalı olarak değiştirme veya durdurma olasılığını içeren uzun vadeli bir çalışma genişletme dönemine girebilirler.

Toplantıda açıklanan veriler, Soliris tedavisi görmelerine rağmen hala aktif hemoliz olan PNH hastalarında LNP023 tedavisinin hematolojik yanıtı ve hastalık aktivitesinin biyobelirteçlerini iyileştirdiğini gösterdi. Soliris tedavisine LNP023 eklenmesi, laktat dehidrojenazda (LDH, intravasküler hemolizin bir biyobelirteci) önemli bir azalma ve hemoglobinde (Hb) önemli bir iyileşme ile sonuçlandı.

Tek başına Soliris'in temel değeriyle karşılaştırıldığında, LNP023, Hb düzeylerini 2,87 g / dL (p< 0,001)="" artırmıştır.="" 2="" hasta="" haricinde="" kalan="" hastalar="" (%="" 80)="" kan="" transfüzyonu="" olmaksızın="" 12="" g="" dl="" hb="" düzeylerine="" ulaştı.="" lnp023="" tedavisinden="" önce="" tüm="" hastaların="" kırmızı="" kan="" hücresi="" transfüzyonuna="" ihtiyacı="">

Şimdiye kadar, stabil LNP023 ile en az 6 aylık ek tedaviden sonra, araştırmacı&# 39'un kararına göre, 7 hasta (% 70) Soliris'i kullanmayı bıraktı ve LNP023'ü tek bir tedavi olarak kullanmaya devam etti. Önemlisi, LNP023 monoterapisi alan tüm hastaların hemoglobin (Hb) seviyeleri değişmeden kaldı, hastalık aktivitesinin biyobelirteçleri değişmedi ve ani hemoliz belirtileri veya semptomları yoktu.

LNP023 ayrıca tedaviyle ilişkili ciddi enfeksiyonlar veya tromboembolik olaylar olmaksızın iyi bir güvenlik ve tolere edilebilirlik göstermiştir. Sağlanan verilerin kesme tarihinden sonra, çalışmanın başlangıcında şiddetli lenfopeni olan bir katılımcı, lenfoproliferatif hastalığın ciddi bir yan etkisine (AE) bağlı olarak tedaviyi bıraktı. En yaygın yan etkiler baş ağrısı, uykusuzluk, rinit ve rinoredir.