Nature Sub-Journal: PI3K inhibitörleri büyük bir salgına yol açmak üzere

Fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K), kanser ve bağışıklık bozukluklarında yaygın olarak aşırı aktiftir ve insanları kendilerini terapötik PI3K inhibitörlerinin geliştirilmesine adamaya sevk eder. Zayıf ilaç toleransı ve ilaç direnci gibi sorunlar olmasına rağmen, bazı PI3K inhibitörleri pazarlama için onaylanmıştır ve onlarca alt tip seçici ve bireysel pan-PI3K inhibitörü klinik geliştirme aşamasındadır. Gelecekte daha fazla olması bekleniyor. Çoklu PI3K inhibitörleri piyasaya sürüldü. PI3K inhibitörleri alanının büyük bir patlamaya yol açmak üzere olduğunu tahmin ediyoruz ve gişe rekorları kıran ilaçların piyasaya sürülmesi bekleniyor.

Nature Sub-Journal, PI3K inhibitör araştırmasının bir incelemesini yayınladı, PI3Kα ve PI3Kδ inhibitörlerinin daha fazla uygulanmasını teşvik etmek için klinik araştırmalardaki önemli bulguları bir araya getirdi ve bu alandaki dersleri ve gelecekteki fırsatları özetledi. Kanser hücrelerini hedeflemeye ek olarak, yeni kanıtlar kanser immünoterapisinde PI3K inhibitörlerinin potansiyelini göstermektedir. Bu makale, PI3Kα ve PI3Kδ inhibitörlerinin daha fazla uygulanmasını teşvik etmek için klinik araştırmalardaki önemli bulguları gözden geçirmekte ve bu alandaki dersleri ve gelecekteki fırsatları özetlemektedir.

Fosfatidilinositid 3-kinazlar (PI3K), fosfatidilinositol kinaz aktivitesinin yanı sıra serin/treonin (Ser/Thr) kinaz aktivitesine de sahip olan bir hücre içi fosfatidilinositol kinazdır.

PI3K üç kategoriye ayrılabilir, bunlardan en çok çalışılanı I tipi PI3K'dır. Bu tip PI3K, düzenleyici bir alt birim p85 ve bir katalitik alt birim p110'dan (PIK3CA geni tarafından kodlanan) oluşan bir heterodimerdir. Dört tip katalitik alt birim vardır: α, β, δ ve γ. Bunlar arasında α, β ve δ p85α, p85β veya p55 düzenleyici alt birimlere karşılık gelir; ve y, p101 ve p84/87 düzenleyici alt birimlere karşılık gelir. Düzenleyici alt birim, RTK'lerin hücre içi kinaz alanını tanıyabilen ve katalitik alt birim p110'un aktivasyonunu tetikleyebilen SH2 alanına sahiptir.

In vitro ve ksenograft tümör modeli çalışmalarında, PI3K inhibitörlerinin kanser hücreleri üzerinde sitotoksisiteden ziyade anti-proliferatif bir etkiye sahip olduğu bulunmuştur; ancak PI3K inhibitörlerinin tümör hücrelerini ve tümör stromasını, anjiyogenezi ve bağışıklık sistemini etkileyebileceği göz ardı edilemez. Kombine etki kanser hücrelerinin ölümüne neden olur.

Yeni kanıtlar, PI3K inhibitörlerinin sürekli uygulama gerektirmediğini göstermektedir. Aralıklı uygulama sadece daha iyi tolere edilmekle kalmaz, aynı zamanda kansere karşı bir yöntem olarak daha etkili olabilir.

PI3K inhibitörlerinin toleransı hala bir problemdir. Olumsuz olaylar arasında hiperglisemi, diyare, bağışıklıkla ilgili toksisite ve enfeksiyon bulunur. PI3K izomerlerinin seçiciliğinin iyileştirilmesi, bu tür inhibitörlerin daha da geliştirilmesinin anahtarı olacaktır.

PI3Ka inhibitörleri için önemli bir gelişme, meme kanseri duyarlılığını artırmak için kombinasyon tedavisine dayalı olarak daha fazla tolere edilen ilaç dozlarının belirlenmesi olacaktır.

PI3Kδ'nin biyolojik işlevi beklenenden daha karmaşıktır. Enflamasyon ve otoimmün hastalıkları tedavi etmek için PI3Kδ'nin uzun süreli inhibisyonu için zorluklar oluşturan immün aktivasyonu ve immünosupresyon fenomenini gözlemlerken PI3Kδ'yi in vivo inhibe etmek. Şu anda, bu advers reaksiyonların PI3Ky gibi diğer PI3K alt tiplerini inhibe eden bileşiklerden kaynaklanıp kaynaklanmadığı tam olarak açık değildir.

Şu anda, PI3Kδ inhibitörleri esas olarak B hücreli maligniteler ve katı tümörler dahil olmak üzere çeşitli kanserlerin tedavisinde kullanılmaktadır. PI3Kδ'nin B hücreli malignitelerdeki işlevi doğrulanmıştır, ancak toksisitesi nedeniyle PI3Kδ inhibitörleri diğer yeni ilaçlar ve/veya kemoterapi başarısızlıkları için bir tedavi seçeneği olarak konumlandırılmıştır.

KLL hastalarında heyecan verici bir çalışma sonucu, advers olayların neden olduğu tedavi kesintilerinin klinik etki üzerinde olumsuz bir etkisi olmadığı ve aslında genel sağkalımı iyileştirdiğidir. En azından bazı yan etkilerin, anti-tümör bağışıklık etkileri olarak kullanılabilen konakçı bağışıklık tepkilerini indükleme işaretleri olduğunu düşünüyoruz.