Moleküler Kanser Terapötikleri: Amino asitlerin alımını engellemek kanser hücrelerini açlıktan ölebilir

Kanserin temel belirtilerinden biri, yani metabolizmanın değişmesi, kanser patogenez ve tedavi direnci için çok önemlidir. Güçlü glutamin metabolizması, melanom ve meme kanseri de dahil olmak üzere çeşitli tümörlerde tümörün ilerlemesini ve tedaviye yanıtı düzenleyen hücresel süreçlerden biridir. Tümörlerde glutamin metabolizmasının artmasının altında kalan mekanizmalar arasında, SLC1A5'in (ASCT2 olarak da bilinir) önemli bir etki gösterdiği glutamin taşıyıcı aracılı glutamin alımı artar.

Buna dayanarak, Sanford Burnham Perbys Tıbbi Keşif Enstitüsü Kanser Merkezi'nden Profesör Ze'ev A Ronai, SLC1A5'in hücrenin şeklini etkilemeden plazma zarında lokalize olmasını önleyebilecek küçük molekülleri tanımlamak için görüntü tabanlı tarama yapmak için bir ekip yönetti. 7.000 küçük molekülden dokuzu eşleşen öğeler olarak seçildi ve bunlardan (IMD-0354) daha ayrıntılı işlevsel değerlendirme için uygundu. Araştırma sonuçları "Moleküler Kanser Terapötikleri"nde "IMD-0354'ün Melanom'da Glutamin Taşıyıcı Protein inhibitörü Olarak Tanımlanması ve Karakterizasyonu" başlığıyla çevrimiçi olarak yayınlandı.

Araştırmacılar, IMD-0354'ün sürekli düşük hücre içi glutamin seviyelerine ulaşabilen etkili bir glutamin emilim inhibitörü olduğunu buldular. Glutamin alımını inhibe etmekle eş zamanlı olarak, IMD-0354 zayıflatılmış mTOR sinyali, melanom hücrelerinin 2D ve 3D büyümesini inhibe etti ve indüklenmiş hücre döngüsü arresti, otofaji ve apoptoz. Transtransforme edilmemiş hücrelerle karşılaştırıldığında, IMD-0354'ün anlamlı etkisi tümörden türetilmiş farklı hücre hatlarında gözlendi.

Daha fazla RNAseq analizi, ortaya çıkan protein yanıtı, hücre döngüsü ve DNA hasar yollarının IMD-0354'den etkilendiğini doğruladı. IMD-0354 ve GLS1 veya LDHA inhibitörü kombinasyonu melanom hücrelerinin ölümünü artırabilir. In vivo, IMD-0354 bir ksinograft modelinde melanom büyümesini engelledi.

Kısacası, araştırma ekibi, kanser hücrelerinin önemli enerji kaynaklarını bloke ederek glutamin taşıyıcı SLC1A5'i hedef alarak kanser hücrelerinin glutamin alımını engelleyen IMD-0354 adlı küçük bir molekül ilaç adayı tanımladı. Kanser hücrelerinin büyümesini yavaşlatmak için. Bu nedenle, IMD-0354'ün birçok farklı kanser türünün tedavisinde kullanılması beklenebilir.