TP53 mutant akut miyeloid löseminin (AML) tedavisinde eprenetapopt+venetoklaks+azasitidin: %37'lik tam remisyon oranı!

Aprea Therapeutics kısa süre önce, eprenetapopt'u (APR-246) değerlendiren bir faz 1/2 klinik araştırmanınvenetoklaksve TP53 mutant akut miyeloid lösemi (AML) hastalarının birinci basamak tedavisi için azasitidin, önceden belirlenmiş tam yanıt hızı (CRR) birincil son noktasına ulaştı.

eprenetapopt, mutasyona uğramış ve inaktive edilmiş p53 proteinini vahşi tip p53'ün konformasyonuna ve fonksiyonuna geri kazandırdığı, onu yeniden aktive ettiği ve insan kanser hücrelerinde programlanmış hücre ölümünü indüklediği kanıtlanmış küçük moleküllü bir ilaçtır.

Veri analizi sırasında etkinliği değerlendirilebilen 30 hastada, CRR %37 idi ve CR+ hematoloji eksik iyileşme ile tam remisyonun (CRi) kapsamlı yanıt oranı (CR/CRi) 53'tü. %. Deneme, Simon''un iki aşamalı tasarımına dayanan CRR'nin birincil etkinlik son noktasına ulaştı. Verilerin ele geçirildiği an itibariyle, tedavi almaya devam eden ve güvenlik ve etkililik açısından takibe devam eden 11 hasta bulunmaktadır.

Şirket, veri setini 2021'in ikinci yarısında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ile görüşmeyi planlıyor ve deneme verilerini gelecekteki bilimsel veya tıbbi konferanslarda yayınlamayı bekliyor.

Aprea Therapeutics'in Baş Tıbbi Sorumlusu MD Eyal Attar şunları söyledi:&"Tedavisi çok zor olan bu TP53 mutant AML popülasyonunda prerenetapot, venetoklaks ve azasitidin kombinasyon tedavisinin sonuçlarından çok memnunuz. Bu ciddi bir karşılanmamış tıbbi ihtiyaçtır. Memnun hasta popülasyonu. FDA yakın zamanda Fast Track Designation (FTD) ve Orphan Drug Designation (ODD) verdikten sonra, bu veriler ayrıca miyeloid malignitelerin tedavisinde eprenetapopt'un potansiyelini göstermektedir.&alıntı;

APR-426 moleküler yapısı

Akut miyeloid lösemi (AML), en yaygın yetişkin lösemi türüdür ve 60 yaş ve üzeri kişilerde en yüksek insidansa sahiptir. Hastalık, normal kan hücrelerinin üretimini bozan anormal, olgunlaşmamış beyaz kan hücresi proliferasyonu ile karakterizedir. AML yeni olabilir, diğer kan sistemi hastalıklarının ilerlemesine ikincil olabilir veya kemoterapi veya radyoterapi ile tedavi edilen daha önce farklı malignitelerden kaynaklanabilir. İkincil AML'nin prognozu, yeni AML'den daha kötüdür. TP53 mutasyonları, genel olarak kötü prognoz ile ilişkilidir. Yeni teşhis edilen AML hastalarının yaklaşık %20'si, tedaviyle ilişkili AML hastalarının %30'undan fazlası ve kompleks karyotipleri olan hastaların %70-80'i TP53 mutasyonlarına sahiptir.

p53 tümör baskılayıcı gen, insan tümörlerinin yaklaşık %50'sini oluşturan, insan tümörlerinde en yaygın mutant gendir. Bu mutasyonlar genellikle antikanser ilaç direnci ve zayıf genel sağkalım ile ilişkilidir ve kanser tedavisinde karşılanmamış büyük bir tıbbi ihtiyacı temsil eder.

eprenetapopt (APR-246), mutant p53'ün aktivitesini eski haline getirebilen ve apoptozu indükleyebilen küçük bir moleküldür. eprenetapopt, sistein yoluyla mutant p53'e bağlanan ve p53'ün vahşi tip konformasyonunu ve fonksiyonunu geri yükleyen bir Michael reseptörü olan aktif bileşik metilen kinüklidinon (MQ)'ya dönüştürülebilen bir ön ilaçtır. eprenetapopt'un mutasyona uğramış ve inaktive edilmiş p53 proteinini yeniden aktive ettiği, böylece insan kanser hücrelerinin programlanmış ölümünü indüklediği gösterilmiştir.

eprenetapopt etki mekanizması

eprenetapopt, miyelodisplastik sendrom (MDS), akut miyeloid lösemi (AML) ve yumurtalık kanseri dahil olmak üzere çeşitli katı kanserlerde ve kan kanserlerinde klinik öncesi anti-tümör aktivitesi gözlemlemiştir. Ek olarak, eprenetapopt'un geleneksel antikanser ilaçlarla (kemoterapi gibi) yanı sıra daha yeni mekanizma bazlı antikanser ilaçları ve immüno-onkoloji kontrol noktası inhibitörleri ile güçlü bir sinerjistik etkiye sahip olduğu gözlemlenmiştir.

Klinik öncesi çalışmalara ek olarak, eprenetapopt'un hematolojik malignitelerde ve TP53 gen mutasyonlu katı tümörlerde iyi güvenlik, biyolojik ve doğrulanmış klinik yanıtı olduğunu doğrulayan bir faz 1/2 klinik proje tamamlanmıştır. TP53 mutant MDS'nin birinci basamak tedavisi için AZA ile kombine eprenetapopt'un anahtar faz 3 klinik deneyi tamamlandı, ancak tam remisyon oranının birincil istatistiksel son noktasına ulaşılmadı. Halihazırda, hematolojik malignitelerin ve katı tümörlerin tedavisi için eprenetapopt'un diğer klinik denemeleri devam etmektedir.

Amerika Birleşik Devletleri'nde FDA, MDS tedavisi için eprenetapopt çığır açan ilaç tanımı (BTD), yetim ilaç tanımı (ODD) ve hızlı yol tanımı (FTD) vermiştir. Ayrıca FDA, AML tedavisi için eprenetapopt ODD ve FTD'yi de vermiştir. Avrupa'da, Avrupa İlaç Ajansı (EMA) eprenetapopt'a MDS ve AML tedavisi için yetim ilaç atamasını da vermiştir.

Aprea, eprenetapopt'a ek olarak, TP53 mutant kanser hücre dizilerinde yüksek oral biyoyararlanım gösteren ve eprenetapopt ile karşılaştırıldığında daha yüksek etkinliğe sahip yeni nesil küçük moleküllü p53 reaktivatörü olan bir ilaç APR-548'e sahiptir. Etkilidir ve tümör taşıyan farelere oral uygulamadan sonra in vivo olarak tümör büyümesinin inhibisyonunu göstermiştir.