Bluebird Bio Skysona onaylanmak üzere: serebral adrenal lökodistrofi (CALD) tedavisi için ilk gen tedavisi!

Bluebird Bio kısa süre önce Avrupa İlaç Ajansı (EMA) Beşeri Tıbbi Ürünler Komitesi'nin (CHMP), tek seferlik bir Seks gen tedavisi olan Skysona'nın (elivaldoge autotemcel, Lenti-D) onaylanmasını öneren olumlu bir inceleme görüşü yayınladığını duyurdu. ABCD1 gen mutasyonları taşıyan, HLA uyumlu kardeş hematopoietik kök hücre (HSC) donörleri olmayan ve erken serebral adrenolökodistrofi (CALD) olan 18 yaşın altındaki hastaları tedavi etmek için kullanılır. Temmuz 2018'de EMA, CALD tedavisi için Skysona'nın Öncelikli İlaç Kalifikasyonunu (PRIME) ve daha önce Yetim Uyuşturucu Kalifikasyonunu (ODD) verdi.

Şimdi, CHMP'nin görüşleri, genellikle önümüzdeki 2 ay içinde nihai bir inceleme kararı veren Avrupa Komisyonu'na (AK) sunulacak. Onaylandığı takdirde Skysona, CALD için ilk ve tek seferlik gen tedavisi olacak. CALD, çocukluk çağında ortaya çıkan, ilerleyici ve geri dönüşü olmayan nörolojik kayıplara ve ölüme yol açabilen, nadir görülen bir nörodejeneratif hastalıktır.

Bluebird Bio'nun Baş Tıbbi Sorumlusu Richard Colvin şunları söyledi:&"Skysona'nın' tedavisinin amacı, eşleştirilmiş bir kardeş HSC donörü olmayan CALD'li çocuklarda hastalığın ilerlemesini stabilize etmek ve daha fazla nörolojik düşüşü önlemek ve Bu genç hastaların hayatta kalma oranını artırmak. CHMP'nin bu olumlu görüşü, herhangi bir CALD gen tedavisi için ilk yasal onay önerisini işaret ediyor ve bizi, allojenik kök hücreleri azaltırken nörolojik hastalıkları stabilize edebilen bir kerelik, uzun süreli bir tedaviyi pazara sunmaya daha da yaklaştırıyor Şiddetli bağışıklık komplikasyonları riski transplantasyonla ilişkili (allo-HSCT), bu yıkıcı hastalığı olan çocuklar için tek tedavi seçeneğidir. ALD topluluğu ve klinik araştırmacılarla birlikte, CALD hastalarına yakında sunulabileceği konusunda yeni bir umut olduğu konusunda hepimiz iyimseriz.&alıntı;

CALD (resmin büyük halini görmek için üzerine tıklayınız, resim literatürden alınmıştır: DOI:10.3892/etm.2019.7804)

Adrenal lökodistrofi (ALD), çoğunlukla erkekleri etkileyen, X'e bağlı nadir bir metabolik bozukluktur; dünya çapında her 21.000 erkek yenidoğandan birinin ALD teşhisi konduğu tahmin edilmektedir. Bu hastalığa, adrenal lökodistrofin (ALDP) üretimini etkileyen ve daha sonra esas olarak adrenal bezlerde ve beynin beyaz maddesinde olmak üzere çok uzun zincirli yağ asitlerinin (VLCFA) toksik birikmesine yol açan ABCD1 genindeki mutasyonlar neden olur. omurilik. ALD'li erkek çocukların yaklaşık %40'ında ALD'nin en şiddetli formu olan CALD gelişir.

CALD, beyindeki düşünce ve kas kontrolünden sorumlu sinir hücrelerinin koruyucu kılıfı olan miyelin yıkımını içeren ilerleyici ve geri dönüşü olmayan bir nörodejeneratif hastalıktır. CALD semptomları genellikle çocuklukta ortaya çıkar (ortanca yaş 7). Hastalar' bilişsel işlev ve fiziksel işlev hızla ve kademeli olarak azalır. Tedavi olmadan, hastaların yaklaşık yarısı semptomların başlamasından itibaren 5 yıl içinde ölecektir.

Skysona, in vitro transdüksiyon için Lenti-D lentiviral vektörü (LVV) kullanan ve hastanın'un kendi hematopoietik kök hücrelerine (HSC) ABCD1 geninin işlevsel bir kopyasını ekleyen tek seferlik bir gen tedavisidir. Fonksiyonel ABCD1 geninin eklenmesi, hastanın' vücudunda ALD proteini üretebilir ve bunun VLCFA'nın ayrışmasına yardımcı olduğuna inanılır. Skysona tedavisinin amacı, CALD'nin ilerlemesini stabilize etmek, böylece motor işlevi ve iletişim becerilerini korumak dahil olmak üzere nörolojik işlevi mümkün olduğunca korumaktır. Daha da önemlisi, Skysona ile başka bir kişiden HSC bağışçısı almaya gerek yoktur.

CHMP'nin olumlu inceleme görüşü, Faz 2/3 Yıldız Işını Çalışmasının (ALD-02) etkinlik ve güvenlik verilerine dayanmaktadır. ALD-102 çalışmasını tamamlayan tüm hastaların yanı sıra başka bir faz 3 çalışmasını (ALD-104) tamamlayacak olan hastaların uzun vadeli takip çalışmasına (LTF-304) katılmaları gerekecektir.

Temel ALD-102 çalışmasının birincil etkinlik son noktası, tedaviden sonraki 2 yıl boyunca hayatta kalma, 6 ana işlev bozukluğundan (MFD) herhangi birinin meydana gelmemesi ve ikinci bir allojenik hematopoietik kök hücre naklinin (allo-HSCT) olmaması veya hastaların oranıdır. kurtarma hücreleri verildi ve 2 yıl içinde geri çekilmedi veya takibini kaybetmedi. Altı MFD, CALD'de yaygın olarak bulunan ciddi engellerdir ve hastanın' bağımsız yaşama yeteneği üzerinde en derin etkiye sahip olduğu kabul edilir: iletişim kaybı, kortikal körlük, gastrik beslenme ihtiyacı, genel inkontinans, tekerlekli sandalye bağımlılığı ve otonom hareketliliğin tamamen kaybı.

ALD-102 çalışmasında şimdiye kadar 32 hasta Skysona tedavisi gördü. Son veri kesme tarihi itibariyle hastaların %90'ı (27/30) 24 aylık MFD'siz sağkalım son noktasına ulaştı. Ek olarak, daha önce bahsedildiği gibi, araştırmacının' kararına dayanarak 2 hasta çalışmadan çekildi ve bir hasta, çalışmanın başlarında multipl skleroz ve ardından ölüme yol açan hızlı hastalık progresyonu yaşadı.

ALD-102 çalışmasında, değerlendirilebilir 26/28 hastanın nörolojik fonksiyon skoru (NFS) 24 aya kadar ≤1 noktada tutuldu ve 24 hastanın NFS'si değişmeden kaldı, bu da çoğu hastanın nörolojik fonksiyonunun korunduğunu gösterir. ALD-102 çalışmasını tamamlayan tüm hastalar, LTF-304 çalışmasının uzun süreli takibine katılmıştır. Medyan takip süresi 38.59 aydı (minimum 13.4 ay; maksimum 82,7 ay).

Bu çalışmada, tedavi seçeneklerinin (mobilizasyon/aferez, kondisyonlama ve Skysona infüzyonu dahil) güvenliği/tolere edilebilirliği esas olarak mobilizasyon/aferez ve kondisyonlamanın bilinen etkilerini yansıtıyordu. Skysona'nın klinik çalışmalarda gözlemlenen yan etkileri viral sistit, pansitopeni ve kusmayı içerir.

Skysona tedavisi alan 51 hastada yapılan klinik çalışmalarda (ALD-102/LTF-304 ve ALD-104), graft-versus-host hastalığı (GVHD), greft yetmezliği veya reddi ve transplanta bağlı ölüm (TRM) bildirilmemiştir. , Çoğaltma aktif lentivirüs. Ek olarak, Skysona ile ilişkili miyelodisplazi, lösemi veya lenfoma dahil olmak üzere tümörigeneze yol açan lentiviral vektör aracılı yerleştirme mutasyonlarına ilişkin herhangi bir rapor bulunmamaktadır. Yine de Skysona tedavisinden sonra teorik olarak malign tümör riski vardır. Skysona ile tedavi edilen bazı hastalarda klinik malignite kanıtı olmaksızın klonal baskınlığa yol açan klonal genişleme bulunmuştur.