Yeni bir oral Nrf2 aktivatör olan Bardoxolone, Abd'de inceleniyor!

Reata Pharma, ciddi veya hayatı tehdit eden hastalıkların tedavisi için hücre metabolizması ve iltihap düzenlemesini içeren moleküler yollardan yenilikçi tedavilerin geliştirilmesine adanmış klinik aşama biyofarmasötik bir şirkettir. Son zamanlarda şirket, ABD Gıda ve İlaç İdaresi'nin (FDA) Alport sendromunun neden olduğu kronik böbrek hastalığının (CKD) tedavisi için bardoksolon metil (bardoxolone) için yeni bir ilaç uygulamasını (NDA) kabul ettiğini açıkladı. FDA, NDA'yı standart bir gözden geçirme programına uygun olarak gözden geçirecektir. Reçeteli İlaç Kullanıcı Ücreti Yasası (PDUFA) için hedef tarih 25 Şubat 2022'dir. FDA ayrıca Reata'ya şu anda NDA'yı tartışmak üzere bir danışma komitesi toplantısı yapmayı planladığını bildirdi.

Alport sendromu kalıtsal bir nefrittir, esas olarak böbrekleri etkileyen ve Amerika Birleşik Devletleri'nde yaklaşık 30.000-60.000 kişiyi etkileyen genetik bir hastalıktır. Hayatı tehdit eden bir hastalıktır ve onaylanmış bir tedavisi yoktur. Onaylanırsa, bardoxolone ABD pazarında Alport sendromunun ilk tedavisi olacaktır. EvaluatePharma tarafından yıl başında farmasötik pazar araştırma ajansı tarafından yayınlanan bir tahmin raporuna göre, bardoksolonun erken satışlarının çok küçük olması bekleniyor, ancak 2024'te 1,12 milyar ABD doları tahmini satışla hızla ağır (1 milyar ABD doları) statüsüne ulaşacak, 2026 Yılda 2,5 milyar ABD dolarına daha da hızlanacak.

Reata Başkanı ve CEO'su Warren Huff şunları söyledi: "FDA'nın bardoxolone NDA'yı kabul etmesinden çok memnunuz ve inceleme sürecinde FDA ile çalışmaya devam etmeyi dört gözle bekliyoruz. Alport sendromu en hızlı büyüyen CKD türlerinden biridir ve hastalar ve aileler içindir Gerçekten yıkıcı bir hastalıktır. Onaylandığı takdirde bardoksolon, Alport sendromunu tedavi eden ve hastalarda böbrek hastalığının ilerlemesini yavaşlatanın ilk ilacı olabilir."

NDA, CARDINAL Faz 3 klinik çalışmasının etkinlik ve güvenlik verilerine dayanmaktadır. Bu, Amerika Birleşik Devletleri, Avrupa, Japonya ve Avustralya'daki yaklaşık 50 çalışma alanında Alport sendromunun neden olduğu CKD'li 157 hastayı işe alan çift kör, plasebo kontrollü, randomize bir çalışmadır. Denemede hastalar rastgele 1:1 oranında atandı ve günde bir kez oral bardoksolon veya plasebo alındı. Çalışmanın ikinci yılı için birincil uç nokta, 100 haftalık tedaviden sonra temelden tahmini glomerüler filtrasyon oranındaki (eGFR) değişikliktir. Anahtar ikincil uç nokta, eGFR'nin 104. haftada (tedavinin ikinci yılındaki son dozdan 4 hafta sonra) taban çizgisine göre değişmesidir.

Sonuçlar, 100. ve 104. haftalarda bardoksolon tedavi grubundaki hastaların böbrek fonksiyonlarının eGFR ölçümü ile plasebo grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı olarak iyileştiğini göstermiştir. Bu çalışmada, bardoksolon iyi tolere edildi ve güvenlik profili önceki çalışmalarda gözlemlenene benzerdi. Bildirilen advers olaylar (AE) genellikle hafif ila orta derecedeydi. Plasebo tedavisi gören hastalarla karşılaştırıldığında, bardoksolon tedavisi gören hastalarda en sık görülen advers olaylar kas krampları ve yüksek transaminazlardı.

Bardoksolon metilinin moleküler yapısı (resim kaynağı: adooq.com)

Alport sendromu, gen kodlama tipi IV kollajendeki mutasyonların neden olduğu nadir bir kalıtsal CKD'dir. Tip IV kollajen, böbrek glomerulusun bodrum zarının ana yapısal bileşenidir. Alport sendromu çocukları ve yetişkinleri etkiler. Hastanın böbrekleri yavaş yavaş kandaki atıkları filtreleme yeteneğini kaybeder. Bu, kronik diyaliz tedavisi veya böbrek nakli gerektiren son dönem böbrek hastalığına (ESKD) yol açabilir. En ağır hastalık tiplerine sahip hastalar arasında diyaliz oranı 25 yaşında yaklaşık% 50, 40 yaşında yaklaşık% 90 ve 60 yaşında yaklaşık% 100'dür. Alport Sendromu Vakfı'na (Alport Sendromu Vakfı) göre, Alport sendromu Amerika Birleşik Devletleri'nde yaklaşık 30.000-60.000 kişiyi etkilemektedir. Şu anda Alport sendromunun neden olduğu CKD tedavisi için onaylanmış bir ilaç bulunmamaktadır.

Bardoxolone, her gün bir kez yapılan bir oral Nrf2 aktivatörüdür. Nrf2, mitokondriyal fonksiyonu geri kazandıran, oksidatif stresi azaltan ve pro-enflamatuar sinyalleri inhibe eden ve iltihabın gerilemesini teşvik eden birden fazla moleküler yolak indükleyebilen bir transkripsiyon faktörüdür. Amerika Birleşik Devletleri'nde, Bardoxolone'a Alport sendromu ve otozomal dominant polikistik böbrek hastalığının (ADPKD) tedavisi için yetim ilaç ataması (ODD) verildi; Avrupa Birliği'nde bardoxolone'a da Alport sendromunun tedavisi için ODD verildi.

CARDINAL Faz 3 çalışmasına ek olarak, bardoxolone şu anda FALCON Faz 3 çalışmasında ADPKD hastalarının ve MERLIN Faz 2 çalışmasında hızlı ilerleme riski olan CKD hastalarının tedavisini değerlendirmemektedir. Ayrıca Kyowa Kirin, Reata'dan bardoksolon lisansı almıştır ve şu anda AYAME Faz 3 çalışmasında diyabetik nefropati (DKD) tedavisini değerlendirmemektedir. Şimdiye kadar ADPKD, IgA nefropatisi, odak segmental glomerüloskleroz ve tip 1 diyabetin neden olduğu CKD hastalarının tedavisinde bardoksolonun Faz 2 çalışması olumlu sonuçlar elde etti.