AstraZeneca Koselugo (selumetinib) Avrupa Birliği'nde onaylanmak ve Amerika Birleşik Devletleri'nde listelenmek üzere!

AstraZeneca kısa süre önce Avrupa İlaç Ajansı (EMA) Beşeri Tıbbi Ürünler Komitesi'nin (CHMP), hedeflenen antikanser ilacı Koselugo'nun (selumetinib) şartlı olarak onaylanması gerektiğini öne süren olumlu bir inceleme yayınladığını duyurdu. Nörofibromatozis tip 1 (NF1) olan pediatrik hastalarda semptomatik, rezeke edilemeyen pleksiform nörofibromun (PN) tedavisi için yeni bir oral kinaz inhibitörü tipi. Şimdi, CHMP'nin görüşleri, önümüzdeki iki ay içinde nihai bir inceleme kararı vermesi beklenen, inceleme için Avrupa Komisyonu'na (AK) sunulacak. Onaylanması halinde Koselugo, Avrupa'da NF1'i tedavi eden ilk ilaç olacak.

NF1, her 3.000 kişide küresel bir vaka insidansı ile sinir sisteminin zayıflatıcı bir genetik hastalığıdır. NF1 hastalarının %30-50'sinde tümör sinir kılıfında oluşur (pleksiform nörofibroma [PN1]), şekil bozukluğu, hava yolu disfonksiyonu, görme bozukluğu, mesane/bağırsak disfonksiyonu gibi klinik sorunlara neden olabilir.

Nisan 2020'de Koselugo, NF1'li ≥2 yaşındaki pediyatrik hastalarda NF1 ile ilişkili semptomatik, inoperabl pleksiform nörofibromların (PN) tedavisi için ABD FDA tarafından onaylandı. Koselugo'nun NF1 tedavisi için ABD FDA tarafından onaylanan ilk ilaç olduğunu belirtmekte fayda var. Daha önce, Koselugo'ya NF1 tedavisi için Yetim İlaç Adı (ODD) ve Çığır Açan İlaç Adı (BTD) verildi. Koselugo bir kinaz inhibitörüdür, yani tümör hücrelerinin büyümesini önlemek için anahtar enzimler aracılığıyla hareket edebilir.

CHMP'nin olumlu inceleme görüşleri, Faz II SPRINT Stratum 1 denemesinin sonuçlarına dayanmaktadır. Bu, Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Kanser Tedavisi Değerlendirme Projesi (CTEP) tarafından desteklenen bir denemedir. İlgili sonuçlar en iyi uluslararası tıp dergisi"New England Journal of Medicine" (NEJM), bakınız: İnoperabl Pleksiformlu Çocuklarda Selumetinib.

Veriler, Koselugo'nun (günde iki kez ağızdan) monoterapisinin hastalar için önemli klinik yararları olduğunu göstermektedir: sürekli olarak tümör boyutunu küçültebilir, ağrıyı hafifletebilir, günlük işlevi ve genel sağlıkla ilgili yaşam kalitesini iyileştirebilir. Bu denemede, Koselugo tedavisinin nesnel yanıt oranı (ORR) %66 idi ve 50 hastanın 33'ü kısmi yanıtları doğruladı. ORR, tümör hacminde en az %20 azalma olarak tanımlanır.

NF1, güçten düşürücü, ilerleyici ve sıklıkla şekil bozukluğuna yol açan nadir bir hastalıktır. Bu hastalık genellikle yaşamın erken dönemlerinde başlar ve belirli genlerdeki mutasyonlar veya kusurlardan kaynaklanır. NF1 genellikle erken çocukluk döneminde teşhis edilir. NF1, cilt rengindeki değişiklikler (pigmentasyon), sinir ve kemik hasarı ve yaşam boyunca iyi huylu ve kötü huylu tümörler geliştirme riski ile karakterize edilen yaklaşık 3.000 bebekten birinde bulunur. NF1'li hastaların %30-50'sinde bir veya daha fazla pleksiform nörofibroma (PN) bulunur. PN için ana tedavi cerrahi rezeksiyondur. Ne yazık ki, bu tümörlerin yeri veya hacmi nedeniyle birçok hasta ameliyat için uygun değildir. Ek olarak, NP genellikle optimal cerrahi rezeksiyondan sonra tekrarlar ve bu nedenle karşılanmamış tıbbi ihtiyaçların önemli bir alanını temsil eder.

SPRINT Stratum 1 çalışmasına 50 pediatrik hasta dahil edildi (ortanca yaş 10.2, aralık: 3.5-17.4), bu çocukların NF1'i ve ameliyat edilemez PN'si vardı (eksik rezeksiyon olarak tanımlanır, ancak hasta PN'si için ciddi bir risk teşkil etmez). En yaygın nörofibromlarla ilişkili semptomlar şekil bozukluğu (44 vaka), motor fonksiyon bozukluğu (33 vaka) ve ağrıdır (26 vaka). Denemede hastalar, durum kötüleşene veya kabul edilemez advers reaksiyonlar meydana gelene kadar günde iki kez 25 mg/m2 (onaylanmış önerilen doz) Koselugo'yu ağızdan aldı. Deneme sırasında hastanın tümör hacmi değişiklikleri ve tümöre bağlı hastalık semptomları rutin olarak değerlendirildi ve 3-6 ayda MRG ile doğrulanan tam veya kısmi yanıt olarak tanımlanan genel yanıt oranı (ORR) belirlendi (PN tümör hacmi). azalma ≥ %20) hastaların oranı.

NEJM'de yayınlanan veriler, 29 Mart 2019 itibariyle 50 hastanın 35'inin remisyonda olduğunu, yani günde iki kez Koselugo oral monoterapisinin genel remisyon oranının (ORR) %70 (n=35) /50 olduğunu göstermektedir. ), tüm hastalarda kısmi remisyon (PR) vardı. Doğrulanmış remisyona sahip 35 hastadan 28'i (%80) sürekli remisyon gösterdi (remisyon süresi ≥ 1 yıl).

Ek olarak, deneme ayrıca Koselugo'nun PN ile ilişkili kusurlardaki değişiklikler, semptomlar ve fonksiyonel bozulma dahil olmak üzere hastaların diğer klinik sonuçları üzerindeki etkisini de değerlendirdi. Her bir PN ile ilişkili morbiditeyi (defektler, ağrı, kuvvet ve hareket sorunları, hava yolu kompresyonu, görme bozukluğu ve mesane veya bağırsak disfonksiyonu gibi) değerlendiren hastaların örneklem büyüklüğü küçük olsa da, PN ile ilişkili defektler, tedavi sırasında semptomlar ve fonksiyonlar hasar da iyileşme gösterdi.

Spesifik olarak: 1 yıllık tedaviden sonra, hastalar tarafından bildirilen tümör ağrı yoğunluğu skoru, klinik olarak anlamlı bir iyileşme olarak kabul edilen ortalama 2 puan düştü. Buna ek olarak, çocuklar ve ebeveynler tarafından bildirilen günlük işlev (sırasıyla %38 ve %50) ve genel sağlıkla ilgili yaşam kalitesi (sırasıyla %48 ve %58), güç işlevleri (%56) ve hareket açıklığı (%38) Sonuç olarak, klinik olarak anlamlı iyileşmeler de gözlendi.

3 yıllık takipte, Koselugo tedavi grubunda hastalık progresyonsuz sağkalım oranı %84 iken, hastalık doğal seyri kontrol grubunda sadece %15 idi. Deneme sırasında, Koselugo ile ilgili olası toksik etkiler nedeniyle 5 hasta tedaviyi bıraktı ve 6 hasta' durum kötüleşti. En yaygın toksik reaksiyonlar bulantı, kusma, ishal, kreatin fosfokinaz seviyelerinde asemptomatik artış, akne benzeri döküntü ve paronişidir.

Koselugo'un aktif farmasötik bileşeni selumetinib'in moleküler yapısı (resim kaynağı:chemicalbook.com)

Koselugo'nun aktif farmasötik bileşeni, oral, güçlü ve seçici bir MEK1/2 kinaz inhibitörü olan selumetinib'dir. NF1 geni, RAS/MAPK yolunu negatif olarak düzenleyen ve hücre büyümesini, farklılaşmasını ve hayatta kalmasını kontrol etmeye yardımcı olan nörofibromini (nörofibromin) kodlar. NF1 genindeki mutasyonlar, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyümesine, bölünmesine ve replikasyonuna neden olabilecek ve tümör büyümesine neden olabilecek RAS/RAF/MEK/ERK sinyal yolunun düzensizliğine yol açabilir. Selumetinib, bu yolda MEK enzimini inhibe ederek potansiyel olarak tümör büyümesini inhibe eder. Şu anda, selumetinib tek ajan tedavisi olarak değerlendirilmekte ve klinik çalışmalarda birden fazla tümör tipini tedavi etmek için diğer tedavilerle birleştirilmektedir.

Selumetinib, Array BioPharma tarafından keşfedildi ve AstraZeneca, 2003 yılında bileşiğe ilişkin dünya çapında münhasır haklara izin verdi. Temmuz 2018'de AstraZeneca ve Merck, selumetinib ve PARP inhibitörü Lynparza'yı küresel ölçekte ortaklaşa geliştirmek ve ticarileştirmek için bir onkoloji stratejik işbirliğine ulaştı. Şu anda iki taraf, ameliyat edilemeyen NF1 ile ilişkili pleksiform nörofibroma (PN) bulunan pediyatrik hastalarda selumetinib'in potansiyel faydalarını araştırmak için SPRINT Faz I/II klinik araştırması yürütmektedir.