ABD FDA NHE3 inhibitörü Tenapanor'u Onaylamayı Reddediyor--2/2

Aralık 2017'de Fosun Pharma, Ardelyx'ten Çin'deki (Çin Anakarası, Hong Kong ve Makao Özel İdari Bölgeleri dahil) tenapanor'un münhasır geliştirme ve ticarileştirme lisansını aldı. Eylül 2019'da tenapanor tabletler IBS-C klinik deney başvuruları kabul edildi; Aralık 2019'da tenapanor tabletler hiperfosfatemi klinik deney başvuruları kabul edildi.

IBS-C tedavisinde, tenapanor, bağırsak epitel hücrelerinin üst yüzeyinde NHE3'ü inhibe ederek sodyumun ince bağırsak ve kolon tarafından emilimini azaltır, bu da bağırsak lümenine su salgısında bir artışa yol açar, böylece bağırsak peristalsisini hızlandırır ve dışkıyı daha yumuşak ve gevşek hale getirir. IBS-C'li hastalarda bağırsak hareketlerinde artış ve karın ağrısında azalma vardır. Hayvan modellerinde, tenapanor'un viseral aşırı duyarlılığı azaltarak ve bağırsak geçirgenliğini azaltarak karın ağrısını azalttığı da gösterilmiştir. Kolon aşırı duyarlılığının bir sıçan modelinde, tenapanor viseral hiperaljeziyi (VHL) azalttı ve kolon duyusal nöronlarının heyecanlanabilirliğini normalleştirdi.

Amerika Birleşik Devletleri'nde, Eylül 2020'de, tenapanor (ticari adı: Ibsrela, 50mg tabletler) FDA tarafından onaylandı. İlaç, IBS-C'li yetişkin hastaların tedavisi için günde iki kez ağızdan alınır, bağırsak hareketleri artar ve karın ağrısı azaltılır. IBS-C tedavisinde Ibsrela ilaç etiketine kara kutu uyarısının eşlik ettiğine dikkat çekilmelidir: Pediatrik hastalarda ciddi dehidratasyon riski olduğunu gösterir. İlacın 6 yaşın altındaki hastalarda kullanılması yasaktır. Genç sıçanlarda, tenapanor muhtemelen dehidrasyon nedeniyle ölüme neden olabilir. 6-12 yaş altı hastalarda Ibsrela kullanılmamalıdır. 18 yaşın altındaki pediatrik hastalarda İpbrela'nın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

tenapanor etki mekanizması

CKD diyaliz hastalarında hiperfosfatemi tedavisinde, NHE3'ün işlevi protonları (H+) değiştirmek ve sodyumu (Na+) emmek olduğundan, tenapanor bağırsak epitel hücrelerinin üst yüzeyinde NHE3'ü inhibe eder ve hücre içi protonları (H+) arttırır. Protonlar (H+) hücreler arasındaki bağlantıları seçici olarak sıkılaştırarak epitel hücre bağlantılarında konformasyonel değişikliklere yol açtı, fosfata özgü geçirgenliği azalttı, parasellü yollar (parasellü yollar, diyet fosfat emilimi için ana yol) yol açtı ) Fosfat emilimi azalır, böylece serum fosfor seviyesi azalır. Parasellüler yol, besin maddelerinin ve suyun hücrelerarası boşluğa bitişik epitel hücreleri arasındaki sıkı kavşaklardan ve daha sonra kana girdiği yolu ifade eder. Klinik ve preklinik veriler, tenapanorun NHE3'i inhibe ettiğini ve makromoleküllerin emilim yolu üzerinde hiçbir etkisi olmadığını göstermektedir.

Ardelyx, CKD diyalizi olan erişkin hastalarda serum fosforunun kontrolünde tenapanorun etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek için 3 faz 3 klinik çalışma gerçekleştirmiştir: (1) 2 monoterapi denemesi-kısa süreli monoterapi fazı 3 BLOCK çalışması (n =219, 12 hafta), uzun süreli tek ajan tedavisi Faz 3 PHREEDOM çalışması (n=423, 52 hafta); (2) 1 çift mekanizmalı deneme-Faz 3 AMPLIFY çalışması (n=235, 4 hafta), tenapanor kombinasyonunun değerlendirilmesi Fosfat bağlayıcıların çift mekanizmalı tedavisi tek kullanımlık fosfat bağlayıcılarla karşılaştırılır.

Her üç faz 3 denemesi de birincil ve temel ikincil uç noktaları karşıladı: tenapanor, kısa süreli, uzun vadeli ve fosfat bağlayıcılarla kombinasyon serum fosfor seviyelerini önemli ölçüde azalttı. Ardelyx ayrıca tenapanorun tek başına veya sevelamer ile birlikte normal fosfor seviyelerine (2.5–4.5 mg/dL) ulaşma yeteneğini değerlendirmek için normalize açık etiket uzatma çalışması (n=171) yürütmektedir.