Takeda Maribavir, ABD FDA Tarafından Öncelikli İnceleme Aldı

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) geçtiğimiz günlerde ABD Gıda ve İlaç Dairesi'nin (FDA) antiviral ilaç maribavir (TAK-620) için yeni bir ilaç başvurusunu (NDA) kabul ettiğini ve katı organ naklinde (SOT) kullanılan öncelikli incelemeyi onayladığını duyurdu. ). Veya ilaç direnci (R/R) sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu olan veya olmayan refrakter tedavisi için hematopoietik hücre nakli (HCT) alıcıları. Onaylandığı takdirde, maribavir, nakil sonrasında R/R CMV enfeksiyonunu tedavi etmek için nakil alıcılarında kullanılan ilk ve tek ilaç olacaktır.

CMV, yüksek derecede tür özgüllüğü olan, β herpes virüsü alt ailesinin bir DNA virüsüdür. İnsanlar, insan sitomegalovirüsünün (HCMV) tek konağıdır. CMV, her yaştan insanı enfekte edebilen yaygın bir virüstür. 40 yaşına gelindiğinde, yetişkinlerin yarısından fazlası CMV ile enfekte olmuştur ve çoğunun hiçbir belirti veya bulgusu yoktur. Bununla birlikte, bağışıklığı zayıf olan kişilerde (organ veya kök hücre nakli alıcıları dahil), CMV enfeksiyonu doku invaziv hastalığa yol açabilen ve nihayetinde ölümcül olabilen ciddi bir klinik komplikasyondur. Mevcut antiviral tedaviler, CMV'yi tedavi etmek için kullanılabilir, ancak bu tedaviler, yan etkiler ve/veya ilaç direnci nedeniyle uygulamalarında sınırlı olabilir.

Maribavir, oral olarak biyoyararlı bir anti-sitomegalovirüs (CMV) bileşiğidir. Şu anda, CMV enfeksiyonu/hastalığı olan hastalar için transplantasyon sonrası Antiviral ilaçların tedavisi için katı organ transplantasyonunda (SOT) veya hematopoietik hücre transplantasyonunda (HCT) kullanılan faz 3 klinik geliştirmedeki tek kişidir. Maribavir, UL97 protein kinazı ve onun doğal substratını hedefleyen ve inhibe eden tek CMV antiviral ilaçtır. Mevcut CMV yönetimi, toksisite ve viremi klirensinin yönetimi de dahil olmak üzere zorlu takaslarla ilgilidir. Onaylandığı takdirde, maribavir, dirençten bağımsız olarak transplantasyondan sonra refrakter CMV tedavisini yeniden tanımlama potansiyeline sahip olacaktır.

maribavir NDA, ana sonuçları bu yıl Şubat ayında 2021 Organ Nakli ve Hücre Tedavisi (TCT) Konferansında açıklanan önemli Faz 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) denemesine dayanmaktadır ve alt grup analiz sonuçları bu yıl 2021'de Mart ayında yayınlandı. Avrupa Kan ve İlik Nakli Derneği'nin (EBMT) 47. Yıllık Toplantısında duyuruldu. Ana sonuçlar, maribavirin geleneksel antiviral tedavi (IAT) ile karşılaştırıldığında üstün etkinliğe sahip olduğunu ve çalışmanın birincil ve temel ikincil son noktalarına ulaştığını göstermektedir. Ayrıca maribavir, geleneksel antiviral tedavilere kıyasla tedaviye bağlı toksisitesi daha düşüktür. Alt grup analizinin sonuçları, tüm randomize popülasyondaki etkinlik sonuçlarını desteklemektedir.

Takeda'nın başkan yardımcısı ve maribavir küresel projesinin başkanı MD Obi Umeh şunları söyledi: “CMV, transplant alıcılarında en yaygın viral enfeksiyonlardan biridir. Şu anda, antiviral tedavi seçenekleri sınırlıdır. Doktorlar virüs temizleme ve yan etki yönetimi arasında dikkatli olmalıdır. Hasta bakımını ve nakil sonuçlarını etkileyebilecek denge. FDA'nın NDA'yı kabul etmesi, maribavir projesinin ilerlemesi için önemli bir kilometre taşıdır. Onaylandığı takdirde, maribavir, nakil sonrası CMV tedavi ortamını değiştirme potansiyeline sahiptir.&alıntı;

maribavir moleküler yapısı

TAK-620-303 çalışması, ilaç direnci (R/R) sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu/hastalığı olan veya olmayan refrakter transplant alıcılarında gerçekleştirilir ve antiviral ilaç TAK-620 (maribavir) incelenir. ) Ve konvansiyonel antiviral ilaçlar (araştırmacı tarafından belirlenen tedavi [IAT], şu ilaçlardan bir veya daha fazlasının kombinasyonu: gansiklovir [gansiklovir], valgansiklovir [valgansiklovir], foscarnet [foscarnet], batı Dofovir [cidofovir]) karşılaştırıldı. . Çalışmanın birincil sonlanım noktası, tedavinin 8. haftasında (tedavi periyodunun sonu) teyit edilen CMV viremi klirens oranıdır ve anahtar ikincil son nokta, 16. haftaya kadar sürdürülen CMV klirens oranı ve semptom kontrolüdür.

Araştırma popülasyonunun tamamından elde edilen çalışmanın sonuçları, çalışmanın 8. haftasında CMV viremi klirens oranı açısından maribavirin geleneksel antiviral tedaviye göre daha üstün olduğunu göstermiştir. Spesifik olarak: çalışmanın sekizinci haftasında, ilaç direnci (R/R), CMV hastalığı/enfeksiyonu olan veya olmayan antiviral tedavi alan transplant alıcıları arasında, CMV viremisinin doğrulanmış klerensine ulaşan hastaların oranı, Maribavir tedavi grubu (%55,7, n=131/235) geleneksel tedavi grubunun iki katından fazlaydı (%23,9, n=28/117) (düzeltilmiş fark [95%GA]: %32.8[22.8-42.7]; p<0,001>

Alt grup analizinin verileri, başlangıçtaki muayenede genotipe dirençli CMV enfeksiyonu olduğu doğrulanan transplant alıcıları arasında, çalışmanın 8. haftasında (tedavi süresinin sonunda) doğrulanmış CMV viremi klerensine ulaşan hastaların oranının ), maribavir ile tedavi edildi Grup (%62.8, 76/121), IAT tedavi grubunun 3 katından fazlaydı (%20.3, 14/69) (düzeltilmiş fark [%95 GA]: %44.1 [31.3, 56.9]).

Bu çalışmada, maribavir ile tedavi edilen transplant alıcıları, geleneksel antiviral tedavide yaygın olan tedaviye bağlı toksisitelerin daha düşük bir insidansını göstermiştir. Spesifik olarak, maribavir ile tedavi edilen transplant alıcılarında, foscarnet ile tedavi edilen transplant alıcıları ile karşılaştırıldığında, valgansiklovir/gansiklovir ile tedavi edilen transplant alıcılarına kıyasla daha düşük tedaviye bağlı nötropeni insidansı vardı (%1.7[4/234 ]'e karşı %25[14/56]). , tedaviye bağlı akut böbrek hasarı insidansı daha düşüktür (%1.7[4/234]'e karşı 19.1[9/47]). Maribavir grubunda ve geleneksel tedavi grubunda herhangi bir tedavi seviyesi sırasında advers olayların (TEAE) insidansı sırasıyla %97.4 (228/234) ve %91.4 (106/116) idi. Maribavir grubunda en yaygın TEAE'ler disguzi (%35.9, 84/234), bulantı (%8.5, 20/234) ve kusma (%7.7) idi. Çalışma ilacının kesilmesine neden olan maribavir grubunda ve konvansiyonel tedavi grubunda TEAE'lerin insidansı sırasıyla %13.2 (31/234) ve %31.9 (37/116) idi. Tedaviye bağlı ciddi TEAE'ler nedeniyle 2 ölüm meydana geldi (her tedavi grubunda 1 adet).

Sitomegalovirüs (CMV), genellikle insanları enfekte eden bir beta herpes virüsüdür; Yetişkin popülasyonun %40-100'ü önceki enfeksiyona ilişkin serolojik kanıtlara sahiptir. CMV vücutta genellikle latent ve asemptomatiktir, ancak immünosupresyon sırasında yeniden aktif hale gelebilir. Bağışıklık sistemi zayıf olan bireyler, hematopoietik hücre transplantasyonu (HCT) veya katı organ transplantasyonu (SOT) gibi çeşitli transplantlarla ilgili immünosupresif ajanlar alan hastalar da dahil olmak üzere ciddi hastalıklar geliştirebilir. Her yıl tahmini 200.000 yetişkin nakli arasında CMV, nakil alıcılarında en yaygın viral enfeksiyonlardan biridir. SOT transplant alıcılarında tahmini insidans %16-56 ve HCT transplant alıcılarında insidans %30-70'dir. Nakil alıcılarında CMV'nin yeniden etkinleştirilmesi, nakledilen organların kaybı da dahil olmak üzere ciddi sonuçlara yol açabilir ve aşırı durumlarda ölümcül olabilir. Transplantasyondan sonra CMV enfeksiyonunun tedavisine yönelik mevcut tedaviler ciddi yan etkiler gösterebilir, doz ayarlaması gerektirebilir veya virüs replikasyonunu yeterince engelleyemeyebilir. Ek olarak, mevcut tedaviler, uygulama nedeniyle hastanede kalmayı gerektirebilir veya uzatabilir.

Maribavir, CMV'nin UL97 protein kinazını inhibe etmeyi hedefleyebilen ve böylece viral DNA replikasyonu, viral gen ekspresyonu, enkapsidasyon ve olgun kaplama dahil olmak üzere CMV replikasyonunun birkaç anahtar sürecini potansiyel olarak etkileyen benzimidazol nükleosidleri adı verilen bir ilaç sınıfına aittir. enfekte hücrenin çekirdeğinden.

Maribavir, şu anda faz III klinik geliştirme aşamasında olan, hematopoietik kök hücre transplantasyonu (HSCT) veya CMV enfeksiyonunun eşlik ettiği ve mevcut standart CMV terapötik ilaçlarına dirençli veya dirençli olan katı organları değerlendiren oral biyoyararlı bir antiviral tedavidir SOT) alıcıları. Şu anda maribavir hiçbir ülke tarafından onaylanmamıştır. Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa Birliği'nde maribavire, yüksek riskli hasta gruplarında klinik olarak şiddetli CMV viremisinin tedavisi ve bağışıklığı baskılanmış hastalarda CMV hastalığının tedavisi için yetim ilaç tanımı (ODD) verilmiştir. Amerika Birleşik Devletleri'nde, maribavir'e, önceki tedavilere dirençli veya dirençli CMV enfeksiyonlarını tedavi etmek için transplant alıcıları için Çığır Açan İlaç Adı (BTD) da verilmiştir. Çin'de maribavir, Nisan 2020'de klinik deneyler için zımni lisansı aldı ve geliştirme endikasyonları şunlardır: CMV enfeksiyonlarının veya hastalıklarının tedavisi için.