NMPA, Kimyasallardaki Nitrozaminlerin Teknik Spesifikasyonları Hakkında Araştırma Yönergeleri Yayınladı

Son zamanlarda FDA, art arda üç ranitidin hatırlama uyarısı açıkladı ve nitrozamin safsızlıkları sorunu hava çıkışına itildi. 10 Ocak'ta, Devlet Gıda ve İlaç İdaresi "Kimyasal İlaçlarda Nitrozamin Safsızlıklarının İncelenmesi için Teknik Kılavuz İlkeler" (Yorum Talepleri Taslağı) yayınladı.

Nitrozamin safsızlıkları ile ilgili olarak, Devlet Gıda ve İlaç İdaresi nihayet yorumlar için ilgili teknik yönergeleri yayınladı. Görüş almak için nitrozamin katışkılarının sınırları için iki hesaplama yöntemi vardır ve örnekler verir:

Örnek 1: Nitrozamin safsızlıklarının, otorite tarafından önerilen TD50 değeri ile sınırı

Genel olarak, pozitif kanserojenlik verilerine sahip mutajenik safsızlıklar için, CPDB (KanserojenitePotencyDatabase) veritabanındaki kanserojen maddenin TD50 değerine dayanarak günlük kabul edilebilir alımın (AI) hesaplanması tavsiye edilir. Fare ve sıçanlarda NDMA'nın TD50 değerleri, sırasıyla 0.189 mg / kg / gün ve 0.0959 mg / kg / gün idi. Daha konservatif sıçan TD50 değeri 0.0959mg / kg / gün ve insan vücut ağırlığı 50kg'a göre, insan NDMA'nın maksimum günlük alımı şu şekilde hesaplanır: 0.0959mg / kg / gün × 50kg / 50000 = 0.0000959mg / gün ≈ 96ng / Gün, şu anda ilgili tümör riski 100.000'de birdir. Maksimum günlük 320 mg valsartan dozuna göre hesaplanırsa, NDMA sınırı şu şekilde ayarlanır:

96ng / 320mg =% 0.00003 = 0.30ppm.

Örnek 2: Otorite veritabanında bulunmayan TD50 değeri olan nitrozamin safsızlıklarının sınırı [7b]

CPDB veritabanında DIPNA ve EIPNA için TD50 verisi yoktur. ICHM7'nin (R1) Bölüm 7.5'inde önerilen yönteme göre, yapısı mevcut bileşiğin kanserojenliği olarak mevcut bileşikle yakından ilişkili olan diğer bileşiklerin kanserojenlik verilerini kullanmak için spesifik durumlar birleştirilebilir. Cinsel veriler. SAR analizinin sonuçlarına ve bu bileşiklerin alkil diazonyum iyonları oluşturabildiği özelliklere dayanarak yakından ilişkili yapıları doğrulamak için, NDEA'nın kanserojenlik verilerinin DIPNA ve EIPNA'nın AI değerlerini hesaplamak için kullanılabileceğine inanılmaktadır. Sulc ve ark. (2010), alkil N-nitrozaminler, a-hidroksilasyon işlemi yoluyla in vivo DNA'nın kovalent modifikasyonuna neden olabilen ve aynı anda karbonil grubu Bileşikleri salan karşılık gelen alkil diazo iyonlarına dönüştürülebilir.

Günlük valsartan dozuna ve ilaç döngüsüne göre, Örnek 1'in hesaplama yöntemine istinaden, DIPNA ve EIPNA'lı kişilerin maksimum günlük alımının 26.5ng / gün olduğu ve karşılık gelen tümör riskinin 1 olduğu sonucuna varılabilir. şu anda 100.000'de. Bir.