Düşük Verimli Tarama, Sıtma Önleyici İlaç Adaylarını Buldu

& "Science Translational Medicine &" dergisinin bu sayısı; Sanofi'nin yeni sıtma ilacı adaylarını keşfetmek için çeşitli üniversitelerden bilim adamları ile birlikte çalıştığı bir çalışma yayınladı. Milyonlarca bileşiğin ana akım yüksek verimli taramasından farklı olarak, yazar Sanofi'nin klinik bileşiklerinden 350 bileşik ve ayrıca çeşitli Plasmodium proteinlerinin diğer tür homolog proteinlerine karşı belirli aktiviteye sahip 450 bileşik seçti. Kitaplığı filtreleyin. Bu 800 bileşiğin tek bir hücre testi ile taranması, %15'lik bir isabet oranı ile 1uM'den daha iyi bir aktiviteye sahip 6 seri 120 tohum bileşiği verir; bu, yüksek verimli tarama isabet oranından ~%0.5'ten çok daha yüksektir. Yazar, serilerden birinin optimizasyonunu ayrıntılı olarak bildirdi ve basit bir kimyasal modifikasyon, bir nM aktif ilaç adayı MMV688533 ile sonuçlandı. Bu bileşik, yalnızca geniş bir sıtma önleyici spektruma ve hızlı bir başlangıca sahip olmakla kalmaz, aynı zamanda uzun süreli bir etkiye de sahiptir. İnsanlaştırılmış bir fare modelinde enfeksiyonu ağızdan bir kez iyileştirebilir, ancak ilaç direnci daha yavaştır. Bu bileşik, Avustralya'da faz I klinik denemelerine başlamıştır.

İlaç kaynağı analizi

Geçen yıl' yeni taç, dünyayı bulaşıcı hastalıkların ciddiyetinden haberdar etti. Elbette bulaşıcı hastalıklar eski çağlardan beri insan sağlığını tehdit eden başlıca hastalıklar olmuştur ve modern ilaç endüstrisi antienfektif ilaçlardan doğmuştur. Gelişmiş ülkelerde bulaşıcı hastalıklar temel olarak kontrol altında olmasına rağmen, dünyada çok sayıda insan hala çeşitli bulaşıcı hastalıklar tarafından tehdit edilmektedir. İhmal edilen bu tür hastalıklar (nadir hastalıklardan farklıdır, çünkü çok yaygındırlar, ancak ilaç şirketleri tarafından incelenmezler) yoksul ülkelerdeki temel sağlık sorunlarıdır. 2019 yılında dünya çapında 2,29 milyon sıtma enfeksiyonu ve 400.000 ölüm olduğu tahmin edilmektedir. Yaklaşık 10 yıl önce ilaç endüstrisi, tropikal ihmal edilen hastalıklar için ortak bir ilaç geliştirme programı başlattı. Sektörden birçok emekli bilim insanı atıklarını gönüllü olarak katkıda bulundu. Büyük ilaç şirketleri ayrıca, tarama bileşikleri sağlamak ve bazı ortak testler (kararlılık gibi) yapmak gibi bazı destekler de sağlar.

Yeni ilaç keşfi genellikle yüksek verimli tarama ile başlar, ancak tarama kitaplığında uygun moleküler çerçeve yoksa, yalnızca bileşik sayısını artırmak bir ipucu bulma olasılığını artırmaz. Bu çalışmanın tarama stratejisi nispeten akıllıdır, elbette Sanofi'nin ana çalışması olarak antimalaryal ilaçları almaması da mümkündür, bu nedenle yazar bu stratejiyi benimsemek zorunda kalmıştır. Yaşam süreci son derece karmaşıktır ve bir sistemin işleyebilmesi akıl almaz bir mucizedir. Daha yüksek yaşam, daha düşük yaşamın sadece ben-daha iyidir. Birçok proteinin benzer işlevleri vardır. Bu nedenle, insan proteinleri üzerinde aktif olan bileşiklerin, bu proteinler insan vücuduna özgü olmadığı sürece, sıtma proteinleri üzerinde aktif olma olasılığı daha yüksektir. Yüksek isabet oranına sahip 800 bileşikten 120 yüksek derecede aktif bileşik bulunabilir. Bu bana bankayı neden soyduğu sorulan ünlü bir Jiang Yang hırsızını hatırlattı. Para biriktirmek için bir yer olduğunu söyledi.

Bileşiklerin diğer yarısı, kliniğe girmiş yüksek kaliteli bileşiklerden gelir. Bu bileşiklerin terapötik hedefi mutlaka Plasmodium olmasa da, hepsi yüksek düzeyde optimize edilmiş bileşiklerdir. Hedef hedefe yönelik son derece yüksek aktiviteye ek olarak, kimyasal stabilite, metabolik stabilite, dağılım, hedef dışı aktivite ve diğer özellikler gibi ilaç ürününün birçok özelliği sistematik olarak optimize edilmiştir. Sözde"kırmızıya yakın" ve"mürekkebe yakın" siyahtır, böylece bir bileşik tarama hedefinize ulaştığında, bir ilaca optimize etmek rastgele bir bileşiğe göre çok daha az zordur. Liderin kalitesi, başarı için kritik olan bir futbol maçındaki pozisyonla aynıdır. Geri sahada topu kaybetmek genellikle çok gergin değildir, ancak rakibin' gol şansı büyük ölçüde arttığı için ceza sahasında top kaybedilirse, rakibe&son ​​vermek genellikle teknik bir fauldür. ] #39;s saldırısı. Müşteri adayı optimizasyonu bir ilkedir. Müşteri adayı rastgele bir bileşikse, herhangi bir mütevazi özellik, yeni bileşiklerinizin %99,9'unu silebilir.

MMV688533'ün moleküler mekanizması henüz net değildir ve bu önemli bir kusur olabilir. Moleküler yapı açısından piridin grubundan evrimleşen 2-piridilamid makul bir izosterdir, ancak insan vücudunda bazı sıkıntılara neden olabilecek bir metal kompleks grubu da olabilir. Diazonyumdan gelen alkinil grubu, diazonyumdan daha kararlı olmasına rağmen, aynı zamanda metabolik bir sıcak noktadır. Oksidasyondan sonra oluşan keton grubu da toksik olabilir. Neyse ki, bu ilaç uzun süreli uygulama gerektirmez, bu nedenle güvenlik gereksinimleri düşüktür. Sıtma ciddi bir hastalıktır ama maalesef aynı zamanda ihmal edilen bir hastalıktır. Bu bilim adamları, düşük maliyetli ve yüksek yaratıcılığa sahip bu ilaç adayını keşfettikleri için övgüye değer ve diğer ilaç şirketlerinden de öğrenmeye değer. MGM, birçok klasik gişe rekorları kıran filmlere imza atmış olsa da, düşük maliyetli bir iş modeli kullanan Blumhouse, geçtiğimiz 10 yılda birçok etkileyici film de üretti."İnsanların sınırsız yaratıcılığı vardır," ve bilim adamları da yakındır.