GlaxoSmithkline Rukobia AB Tarafından Onaylandı: Yeni Anti-HIV Mekanizması

ViiV Healthcare, GlaxoSmithKline (GSK) ve Pfizer ve Shionogi tarafından kontrol edilen bir HIV/AIDS ilaç araştırma ve geliştirme şirketidir. Son zamanlarda şirket, Avrupa Komisyonu'nun (EC) rukobia (fostemsavir) 600mg sürekli salınımlı tabletleri, diğer antiretroviral (ARV) ilaçlarla birlikte, inhibitör bir antiviral program yetişkin enfekte kişiler olarak inşa edilemeyen çokdrug dirençli HIV-1'in tedavisi için onayladığını açıkladı.

Rukobia, HIV yaşam döngüsünün ilk adımını hedef alarak çalışan öncü bir HIV bağlanma inhibitörüdür. Onaylanan diğer ARV ilaçları ile çapraz direnci yoktur. Bu çok ilaç direnci sağlayacaktır, Hastalığın ilerlemesi ve ölümü riski olan hastalar yeni bir tedavi seçeneği sağlar.

Rukobia, HIV-1 enfeksiyonunun tedavisinde yeni bir bağlanma inhibitörüdür. Haziran 2020'de Rukobia, ABD FDA tarafından onaylandı. Endikasyonlar şunlardır: diğer ARV ilaçları ile birlikte, birden fazla HIV tedavisini (ağır tedavi deneyimli, HTE) tedavi etmek için kullanılır ve mevcut ARV rejimlerinde başarısız olan multidrug dirençli HIV-1 olanlar için ilaç direnci / hoşgörüsüzlüğü veya güvenliği nedeniyle. Pivotal Faz III BRIGHT çalışmasında, çoğu (%60) HTE çok ilaca dirençli HIV-1 erişkin enfekte kişiler Rukobia aldı ve 96 haftaya kadar viral baskılama elde etmek ve korumak için optimize edilmiş arka plan tedavisi aldı ve CD4 + T hücre teknolojisi klinik olarak mevcut Yani iyileşme.

Son birkaç on yılda kaydedilen önemli ilerleme HIV'in tedavisini büyük ölçüde iyileştirmiş ve birçok hasta için HIV kontrol edilebilir bir yaşam boyu hastalık olarak kabul edilir. Bununla birlikte, ilaç direnci, tolere edilebilirlik veya güvenlik hususları nedeniyle, yetişkin HTE hastalarının (HIV ile enfekte kişilerin yaklaşık% 6'sı) çok az seçeneği vardır veya hiç yoktur ve AIDS ilerlemesi ve ölümü riski altındadır ve acilen ek tedavi seçeneklerine ihtiyaç vardır.

Rukobia'nın pazarlama için onaylanması, çeşitli nedenlerle viral baskılamayı bastırmak ve sürdürmek için mevcut ilaçları kullanamayan HTE çokdrug dirençli HIV-1 yetişkinleri ile enfekte olanlar için önemli bir tedavi seçeneği sağlayacaktır. Daha önce, ABD FDA Rukobia hızlı yol yeterliliği, öncelikli inceleme yeterliliği ve çığır açan ilaç yeterliliği verdi. Avrupa Birliği EMA, Rukobia'ya hızlandırılmış değerlendirme için yeterlilik verdi.

Rukobia'nın aktif farmasötik maddesi, birinci sınıf hiv-1 bağlanma inhibitörü olan fostemsavir'dir. Fostemsavir, temsavir'in bir prodrugudur. Oral uygulamadan sonra fostemsavir, virüs yüzeyinin glikoprotein 120 (gp120) alt birmine doğrudan bağlanarak emilen ve antiviral etkiler uygulayan temsavir'e dönüştürülebilir. Temsavir, virüs üzerindeki bu konuma bağlanarak HIV virüsünün konağın bağışıklık sistemi CD4+ T hücrelerine ve diğer bağışıklık hücrelerine bağlanmasını önler ve HIV virüsünün bu hücrelere bulaşmasını ve çoğalmasını önler. Rukobia, virüs döngüsünün ilk adımı (bağlanması) için ilk antiretroviral tedavi olduğundan, diğer ilaçların çoğuna karşı direnç geliştirmeye yardımcı olabilecek diğer antiretroviral ilaçlara direnç göstermemektedir.

Son 30 yılda HIV tedavisinde inanılmaz ilerlemeler kaydedildi. Antiretroviral ilaçlar HIV'i etkili bir şekilde inhibe edebilir, bu da hastalığın ilerlemesini, HIV bulaşmasını ve AIDS'e bağlı ölümleri azaltmaya yardımcı olur. Bununla birlikte, HIV'in değişen yetenekleri nedeniyle, bazı hastalar antiretroviral ilaçlara karşı direnç geliştirebilir ve bu da Tedavi planının başarısız olduğu sonucuna varabilir. Tolere edilebilirlik, güvenlik ve ilaç etkileşimlerindeki zorluklar, etkili tedavi seçenekleri tasarlarken kabul edilebilen antiretroviral tedavilerin sayısını daha da azaltabilir. Daha önce birden fazla program alan ve HIV'i başarılı bir şekilde baskılayamayan çok ilaca dirençli hastalar için hala karşılanmamış önemli tıbbi ihtiyaçlar vardır. Rukobia klinik gelişim projesinin etkinlik ve güvenlik araştırma sonuçları, ilacın yeni tedavi seçeneklerine ihtiyaç duyan çok ilaca dirençli HIV ile enfekte hastalar için benzersiz bir potansiyele sahip olduğunu göstermektedir. Rukobia'nın pazara onay vermesi, bu tür hastaların viral baskılama elde etmesine yardımcı olmak için yeni bir yol sağlayacaktır.

Fostemsavir'in moleküler yapısı (resim kaynağı: Vikipedi)

AB onayı, HTE çok ilaca dirençli HIV hastalarında pivotal Faz III BRIGHT çalışmasının (NCT02362503) verilerine dayanmaktadır. Çalışmanın 96 haftalık sonuçları, Temmuz 2019'da Mexico City'de düzenlenen 2019 Uluslararası AIDS Topluluğu AIDS Bilim Konferansı'nda (IAS 2019) açıklandı.

BRIGHT, daha önce aşırı tedavi edilmiş (HTE) HIV-1 enfekte yetişkinlerde HIV-1 bağlanma inhibitörü fostemsavir'in güvenliğini ve etkinliğini değerlendiren iki kohortlu (randomize ve randomize olmayan) bir çalışmadır. Çalışmaya toplam 371 hasta kaydedildi. Bu hastalar antiretroviral (ARV) ilaçlar almalarına rağmen, virüsün (HIV-RNA) kan seviyeleri hala yüksekti. Hastaların çoğunluğu 15 yıldan fazla HIV tedavisi gördü (%71), 5 veya daha fazla farklı HIV tedavisi gördü (%85) ve/veya AIDS öyküsü vardı (%86) duruşmaya girmeden önce.

Tüm hastalar şu anda mevcut olan 6 ARV ilacından 4'üne ilaç direnci, tahammül edilemezlik ve/veya kontrendikasyon kaydetti. Randomize kohortta (n=272), hastalar Sınıf 1'de tam aktiviteyi sürdürmeli, ancak temeldeki Sınıf 2 ARV ilaçlarından daha fazla olmamalıdır ve kalan ilaçlarından uygun bir ARV planı oluşturamazlar. Bu hastalar rastgele 3:1 oranında atandı ve mevcut başarısız tedavi planlarına körü körüne fostemsavir veya plasebo (n=272) eklendi ve 8 gün boyunca fonksiyonel monoterapi gördü. Onaylanan ARV için kalan tam aktivitesi olmayan hastalar (n=99) rastgele olmayan bir kohorta atandı ve 1. günde açık etiketli fostemsavir ve optimize edilmiş arka plan tedavisi (OBT) aldı. Çalışmanın birincil uç noktası, 1. gün ile 8. gün arasında rastgele kohortun log10 HIV-1 RNA'sında ortalama değişiklik oldu. 8 günlük çift kör dönemden sonra randomize kohorttaki tüm hastalara açık etiket fostemsavir ve optimize edilmiş arka plan tedavisi uygulandı. Önemli ikincil uç noktalar, yanıtın 24, 48 ve 96 haftalık dayanıklılığının yanı sıra CD4 + hücre teknolojisinde taban çizgisine göre güvenlik değişimini ve virüs direncinin ortaya çıkmasını içerir.

Sonuçlar, randomize kohortta HIV-1 RNA'sında 1. günden 8. güne kadar ayarlanan ortalama düşüşe dayanarak, birincil uç nokta analizi fostemsavir'in plasebodan daha üstün olduğunu göstermiştir (sırasıyla 0.79 ve 0.17 log10 c/mL azalma; p<0.0001, intention-to-treat-exposure="" [itt-e]="" population).="" in="" a="" randomized="" cohort,="" the="" rates="" of="" virological="" suppression="" and="" immune="" response="" continued="" to="" increase="" from="" 24="" weeks="" to="" 96="" weeks="" in="" this="" difficult-to-treat="" multidrug="" resistant="" hiv-1="" patient="">

Spesifik veriler: Randomize bir kohortta fostemsavir ve optimize edilmiş arka plan tedavisi (OBT) ile tedavi edilen hastalar arasında virolojik baskılama (HIV-1 RNA) elde edenler<40 copies/ml="" [c/ml])="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="" of="" treatment="" the="" proportion="" of="" patients="" were="" 53%,="" 54%,="" and="" 60%="" (n="163/272)." with="" the="" passage="" of="" time,="" patients="" showed="" continuous="" immune="" improvement,="" and="" the="" average="" change="" of="" cd4+="" cell="" count="" continued="" to="" increase="" (90,="" 139,="" and="" 205="" cells/μl="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="">

Çalışmada en sık görülen advers reaksiyonlar (%≥5, tüm sınıflar) mide bulantısı ve ishal idi. 96. haftaya gelindiğinde fostemsavir tedavisini advers olaylar nedeniyle bırakan hastaların oranı %7 idi (randomize: %5, randomize olmayan: %2).