Amgen'in Ab Tarafından Onaylanan Lumykras (sotorasib): KRAS G12C Mutant Akciğer Kanseri Tedavisinde Güçlü Etkinlik!

Amgen (AMGEN) kısa bir süre önce Avrupa Komisyonu'nun (AK) hedeflenen antikanser ilacı Lumykras'a (sotorasib) şartlı onay verdiğini açıkladı: ilaç, en az bir sistemik tedaviden sonra kras G12C mutasyonu içeren ileri küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) olan yetişkin hastaların tedavisi için sınıfının ilk sırasındaki krasg12C inhibitörüdür. Bu endikasyon için sürekli onay, doğrulayıcı klinik çalışmalarda klinik faydanın doğrulanması ve tanımlanmasına bağlı olacaktır.

Lumykras'ın, NSCLC'deki en yaygın biyobelirteçlerden biri olan KRAS G12C mutasyonu için AB'deki ilk hedefli tedavi olduğunu belirtmek gerekir. Avrupalı NSCLC hastalarının yaklaşık %13-15'inin KRAS G12C mutasyonu taşıdığı tahmin edilmektedir.

Klinik gelişime giren ilk KRAS G12C inhibitörü olan Sotorasib, MAYıS 2021'de (ticari adı Lumakras) ABD FDA tarafından, FDA onaylı bir tahlil tarafından onaylanan en az bir önceki sistemik tedavi alan hastaların tedavisi için onaylanmıştır KRAS G12C mutasyona uğramış, lokal olarak gelişmiş veya metastatik NSCLC'li yetişkin hastalar. Klinik çalışmalarda, sotorasib tedavisi pozitif fayda-risk profili ile hızlı, derin ve dayanıklı antikanser aktivitesi göstermiştir.

Bugüne kadar, sotorasib dünyada 35 ülkede onaylandı. Çin'de sotorasib, Şubat 2021'de Ulusal Tıbbi Ürünler İdaresi (NMPA) İlaç Değerlendirme Merkezi (CDE) tarafından "çığır açan bir tedavi" olarak listelendi. Bu tanımlama, kras G12C mutasyonu barındıran lokal olarak ileri veya metastatik NSCLC'li ve daha önce en az bir sistemik tedavi almış hastaların tedavisi içindir.

Özellikle, Lumakras yaklaşık 40 yıllık bir araştırmadan sonra onaylanan ilk KRAS hedefli tedavidir ve kras G12C mutasyonu içeren lokal olarak gelişmiş veya metastatik NSCLC'li hastaların tedavisi için onaylanan ilk ve tek hedeftir. NSCLC, her yıl dünya çapında yeni teşhis edilen 2,2 milyon akciğer kanseri vakasının yaklaşık% 84'ünü oluşturan en yaygın akciğer kanseri türüdür. NSCLC'deki en yaygın sürücü mutasyonu olan KRAS mutasyonu artık "uyuşturılabilir" bir hedeftir. KRAS mutasyonları NSCLC mutasyonlarının yaklaşık% 25'ini oluşturur; bunlar arasında KRAS G12C, NSCLC'de en sık görülen KRAS mutasyonu türüdür. Skuamöz olmayan NSCLC hastalarının yaklaşık %13'ü KRAS G12C mutasyonu taşır.

AB onayı, Faz 2 CodeBreaK 100 çalışmasında ileri NSCLC'li bir grup hastanın olumlu sonuçlarına dayanmaktadır. Çalışma, KRAS G12C mutasyonları olan bir hasta popülasyonunda bugüne kadarki en büyük klinik çalışmadır. İmmünoterapi ve/veya kemoterapi sonrasında hastalığı ilerleyen KRAS G12C mutasyon pozitif NSCLC'li 124 hastadan oluşan bir kohorttan elde edilen veriler, Lumakras'ın iyi etkili ve iyi tolere edildiğini gösterdi.

Bu kohortta, Lumakras 960 mg ile tedavi edilen hastalar günde bir kez objektif yanıt oranına (ORR) % 37.1 (%95 CI: 28.6-46.2), ortalama yanıt süresi (DoR) 11.1 ay, ve hastalık kontrol oranı (DCR) %80.6, ortanca genel sağkalım (mOS) ise 12.5 ay idi. En sık görülen advers reaksiyonlar ishal (%34), bulantı (%25) ve yorgunluk (%21) idi. En sık görülen ciddi (grade ≥3) advers reaksiyonlar alanin aminotransferaz (ALT; %5), aspartat aminotransferaz (AST; %4) ve ishal (%4) artmıştır.

Sotorasib'in kimyasal yapısal formülü (AMG510)

Keşfedilen ilk onkogenlerden biri olan KRAS, insan tümörlerinin yaklaşık dörtte birinde mutasyona uğramıştır ve onkoloji ilaç geliştirmede en iyi tanımlanmış hedeflerden biridir. Ancak, ne yazık ki, umut verici umutlarına rağmen, KRAS'ın üstesinden gelmek uzun zamandır neredeyse imkansızdı. Bunun nedeni, proteinin belirgin bir bağlayıcı bölgesi olmayan özelliksiz, neredeyse küresel bir yapı olmasıdır. Hedeflenen bağlayıcı ve inhibitör aktif bileşikleri sentezlemek zordur. Bu aynı zamanda KRAS'ı onkoloji ilaç geliştirme alanındaki "omuzlanamaz" hedeflerle eşanlamlı hale getirir.

Sotorasib (AMG 510), KRAS'ı başarıyla hedefleyen ve insan klinik gelişimine giren ilk küçük molekül inhibitörlerinden biridir. G12C mutasyonu taşıyan KRAS proteinini hedefleyebilir ve inhibe edebilir. Sotorasib özellikle ve geri döndürülemez bir şekilde G12C mutant KRAS proteininin proliferatif aktivitesini aktif olmayan GsyİH'ya bağlı bir duruma kilitleyerek inhibe eder.

Amgen, sotorasib'i geliştirerek son 40 yılda kanser araştırmalarındaki en zorlu zorluklardan birini üstlendi. sotorasib kliniğe giren ilk KRASG12C inhibitörüdür. Şu anda Amgen, beş kıtaya yayılan klinik deney sahaları ile 10'dan fazla ilaç kombinasyonunu keşfederek, en büyük ve en geniş küresel KRASG12C inhibitör geliştirme programını benzersiz bir hızda ilerletmektedir. Lumakras/Lumykras bugüne kadar klinik gelişim programları ve ticari kullanım yoluyla dünya çapında 3.000'den fazla hastayı tedavi etti.