Amgen Lumakras KRAS G12C Mutant Akciğer Kanseri tedavisinde güçlü bir etkililiğe sahiptir

Amgen kısa bir süre önce 2021 Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO) yıllık toplantısında, faz 2 CodeBreaK 100'de küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) çalışmasında KRAS G12C mutasyon pozitif katı tümörlerin tedavisi için hedeflenen antikanser ilacı Lumakras'ın (sotorasib) genel sağkalım (OS) verilerinin, kohortin remisyon verileri, alt grup verileri ve biyobelirteç analiz verileri.

Bu veriler, çoğu (%81) olan 124 değerli hastadan geliyor daha önce platin bazlı kemoterapi ve PD-1/PD-L1 immünoterapi almıştır. Veri kesintisi (15 Mart 2021) itibarıyla ortanca takip 15,3 ay, ortanca genel sağkalım (OS) ise 12,5 ay olarak gerçekleşti. Objektif yanıt oranı (ORR) %37.1, yanıt süresi (DOR) 11.1 ay ve hastalık kontrol oranı (DCR) %80.6 idi. Toplam 4 hasta tam remisyon (CR), 42 hasta ise kısmi remisyon (PR) elde etti.

Keşif analizi, Lumakras'a tutarlı tümör yanıtının, temel PD-L1 ekspresyon düzeylerine göre tabakalanmış bir grup hasta ve STK11 mutasyonu olan bir alt grup hasta da dahil olmak üzere bir dizi biyobelirteç alt grubunda gözlendiğini göstermiştir. Temel PD-L1 ekspresyifi (n=86) ile tabakalanan hastaların alt grubunda, tüm temel PD-L1 ekspresyon düzeylerinde yanıtlar ve tümör büzülmesi gözlenmiş ve PD-L1 negatif grubunun remisyon oranı %48 (TPS)<1%). improved="" lumakras="" efficacy="" was="" observed="" in="" the="" stk11="" mutant="" group="" of="" wild-type="" keap1="" (n="22)." the="" median="" progression-free="" survival="" (pfs)="" was="" 11.0="" months,="" and="" the="" median="" os="" was="" 15.3="">

Yukarıdaki veriler aynı zamanda "New England Tıp Dergisi"nde yayınlanmıştır. Makalenin ilk yazarı, Texas Üniversitesi MD Anderson Kanser Merkezi Göğüs / Baş ve Boyun Onkolojisi Yardımcı Doçenti Dr. Ferdinandos Skoulidis şunları söyledi: "Lumakras, genel hayatta kalma yararları gösteren ilk KRASG12C inhibitörüdür. Bu veriler KRAS G12C'i temsil eder. Mutant NSCLC için büyük bir ilerleme. Bu durumda, standart bakım programlarının etkinliği yetersizdir. KRAS, kanser araştırmalarında her zaman en zorlu terapötik hedeflerden biri olmuştur ve uygulamadaki bu değişiklikler daha önce hedef alınmamış olanlarla sonuçlanmıştır. Tedavi seçeneklerinin KRAS G12C mutasyonu olan hastalara umut getirir."

Lumakras, daha önce en az bir sistemik tedavi ve FDA onaylı test yöntemleri almış KRAS G12C mutasyonlarının, lokal olarak gelişmiş veya metastatik non-enflamatuarların tedavisi için bu yıl 28 Mayıs'ta ABD FDA tarafından onaylanan bir KRASG12C inhibitörüdür. Küçük hücreli akciğer kanseri (NSCLC) olan erişkin hastalar.

Lumakras'ın yaklaşık 40 yıllık araştırmalardan sonra onaylanan ilk KRAS hedefli tedavi olduğunu belirtmek gerekir. KRAS G12C mutasyonları olan lokal olarak ileri veya metastatik NSCLC hastalarının tedavisinde onaylanan ilk ve tek hedeftir. Terapiye. Dünyada her yıl 2,2 milyon yeni tanı alan akciğer kanseri vakası vardır ve NSCLC yaklaşık% 84'ünü oluşturmaktadır. KRAS mutasyonları NSCLC mutasyonlarının yaklaşık% 25'ini oluşturur; bunlar arasında KRAS G12C, NSCLC'deki en yaygın sürücü mutasyonlarından biridir ve artık "ilaçlanabilir" bir hedef haline gelmiştir. Amerika Birleşik Devletleri'nde skuamöz olmayan NSCLC hastalarının yaklaşık %13'ü KRAS G12C mutasyonu taşır.

Lumakras'ın aktif farmasötik maddesi, klinik gelişime giren ilk KRAS G12C inhibitörü olan sotorasib'dir. Aralık 2020'nin başında, ABD FDA sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) ve Real-time Oncology Review Qualification (RTOR) verdi. Ocak 2021'in sonunda Sotorasib, Çin Ulusal Tıbbi Ürünler İdaresi (NMPA) İlaç Değerlendirme Merkezi (CDE) tarafından Çığır Açan Terapi İlaç yeterliliğine layık görüldü. Amgen ilk kez Çin'de bir "çığır açan terapi ilacı" sertifika başvurusu yaptı ve aynı zamanda BeiGene ile stratejik bir işbirliğine ulaştığından beri ilk "çığır açan terapi ilacı" sertifika başvurusu.

sotorasib (AMG510) kimyasal yapısı

KRAS G12C, NSCLC'de en sık görülen KRAS mutasyonudur. Amerika Birleşik Devletleri'nde, NSCLC adenokarsinom hastalarının yaklaşık% 13'unda KRAS G12C mutasyonları vardır ve her yıl yaklaşık 25.000 yeni hastaYA KRAS G12C mutasyonları ile NSCLC tanısı konur. Kras G12C mutant NSCLC'li hastalar için birinci basamak tedavi başarısız olan hastalar için tedavi seçenekleri çok sınırlıdır ve karşılanmamış çok yüksek tıbbi ihtiyaçlar vardır. İkinci basamak KRAS G12C mutant NSCLC hastaları için mevcut tedavi etkisi ideal değildir, remisyon oranı% 9-18'dir ve ortanca ilerlemesiz sağkalım (PFS) sadece yaklaşık 4 aydır.

KRAS keşfedilen ilk onkogenlerden biridir. Mutasyonları insan tümörlerinin yaklaşık dörtte birinde mevcuttur. Onkoloji ilaç geliştirme alanında en net hedeflerden biridir. Ne yazık ki, umut verici umutlara rağmen, KRAS uzun zamandır neredeyse fethedemiyor. Bunun nedeni, proteinin belirgin bağlayıcı bölgeleri olmayan özelliksiz, neredeyse küresel bir yapı olması ve hedeflenen bir bağlama bölgesini sentezlemenin zor olmasıdır. Ve aktif bileşiği inhibe edin. Bu aynı zamanda KRAS'ı onkoloji ilaç araştırma ve geliştirme alanındaki "ilaç veremeyen" hedefin eşanlamlısı haline getirmektedir.

Sotorasib (AMG 510), KRAS'ı başarıyla hedef alan ve insan klinik gelişimine giren ilk küçük molekül inhibitörlerinden biridir. G12C mutasyonu taşıyan KRAS proteinini hedef alabilir. Sotorasib özellikle ve geri dönüşü olmayan bir şekilde G12C mutant KRAS proteinini aktif olmayan bir GsyİH bağlayıcı durumuna kilitleyerek çoğalma aktivitesini engeller.

Amgen, sotorasib'i geliştirerek son 40 yılda kanser araştırmalarındaki en ağır zorluklardan birini üstlendi. Sotorasib, kliniğe giren ilk KRASG12C inhibitörüdür. Şu anda, en kapsamlı klinik proje olan CodeBreaK, dünya çapında 4 kıtada 10 ilaç kombinasyonunda araştırılıyor. CodeBreaK projesi 2 yılı aşkın bir süre içinde en derinlemesine klinik veri setini kurmuş ve 13 tümör tipine sahip 800'den fazla hasta üzerinde araştırma gerçekleştirmıştır.