Terlipressin, ABD FDA tarafından reddedildi ve birçok ülkede listelendi!

Mallinckrodt, merkezi Birleşik Krallık'ta bulunan küresel bir ilaç şirketidir. Son zamanlarda şirket, ABD Gıda ve İlaç Dairesi'nin (FDA) tip 1 hepatorenal sendromlu (HRS-1) yetişkin hastaların tedavisi için terlipressin (terlipressin) için eksiksiz bir Yeni İlaç Başvurusu (NDA) yayınladığını duyurdu Yanıt mektubu (CRL ). CRL'de FDA, mevcut verilere dayanarak, ajansın mevcut terlipressin NDA'sını onaylayamayacağını ve HRS-1 hastalarının tedavisinde terlipressinin pozitif risk-yarar tahminini desteklemek için daha fazla bilgiye ihtiyaç duyduğunu belirtti.

Bu yılın Temmuz ayında, FDA Kardiyovasküler ve Renal İlaç Danışma Komitesi'nin (CRDAC) terlipressin onayını tavsiye ederek 8 lehte ve 7 aleyhte oy verdiğini belirtmekte fayda var. Ancak,&# 39 komitesinin tavsiyeleri FDA için bağlayıcı değildir.

Amerika Birleşik Devletleri'nde, HRS-1 her yıl 30.000 ila 40.000 hastayı etkilemektedir ve şu anda HRS-1 için onaylanmış bir ilaç tedavisi bulunmamaktadır. Onaylanırsa terlipressin, Amerika Birleşik Devletleri'nde yetişkin hastaları HRS-1 ile tedavi eden ilk ilaç olacaktır. Daha önce, FDA terlipressin Fast Track Status (FTD) ve Orphan Drug Status (ODD) veriyordu.

Terlipressin kimyasal yapısı (resim kaynağı: medchemexpress.cn)

Hepatorenal sendrom (HRS), asitli siroz, akut karaciğer yetmezliği ve alkolik hepatit gibi ciddi karaciğer hastalığı olan ve böbrek fonksiyon bozukluğu ana belirtisi olan hastalarda ortaya çıkan ciddi bir komplikasyondur. Tip 1 hepatorenal sendrom (HRS-1), karaciğer sirozlu hastalarda hızla ilerleyen akut böbrek yetmezliğine neden olan akut, yaşamı tehdit eden bir sendromdur. Tedavi olmaksızın, hastalığın medyan hayatta kalma süresi yaklaşık 2 Hafta'dır, ölüm oranı 3 ay içinde% 80'i aşar. Yakın zamanda yayınlanan bir çalışma, Amerika Birleşik Devletleri'nden taburculuk verilerinin hastane ölüm oranının% 34,2 (n=1133) olduğunu ve hastaların diğer% 14,4'ünün (n=475) bakımevlerine gönderildiğini gösterdi.

Terlipressin, arteriyollerin düz kas hücreleri üzerindeki V1 reseptörlerine seçici olarak etki eden güçlü bir vazopressin analoğudur. Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada'da, ilaç HRS-1 tedavisi için incelenmektedir. Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada dışında, terlipressin birçok ülkede kullanım için onaylanmıştır. On yıllardır ilaç, HRS-1 hastaları için standart bakım olmuştur. Terlipressinin halihazırda piyasada olduğu ülkelerde, albümin ile kombine terlipressin şu anda HRS-1 için önerilen standart bakım rejimidir.

Mallinckrodt İcra Kurulu Başkan Yardımcısı ve Bilimsel Baş Sorumlusu Dr. Steven Romano şunları söyledi:" ABD FDA' terlipressine tam yanıt mektubundan hayal kırıklığına uğramış olsak da, Aşama 3 CONFIRM'imizin gücüne hala güveniyoruz. nadir olan çalışma verileri Hastalıktaki en büyük klinik çalışma. HRS-1, kritik hasta grubunu etkileyen karmaşık bir hastalıktır. Şu anda Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylanmış bir tedavi bulunmamaktadır. ABD FDA&# 39'un kararına şaşırdık ve aynı fikirde değiliz. , Ve mevcut tüm seçenekleri aramaya kararlı olmaya devam edin, bu zorlu ve yaşamı tehdit eden sendromu çözmeye yardımcı olmak için terlipressin onayını almak için FDA ile çalışmaya devam edin."

Terlipressin' un Yeni İlaç Uygulaması (NDA) kısmen Faz III CONFIRM çalışmasının (NCT02770716) sonuçlarına dayanmaktadır. Bu, HR-1 hastaları (n=300) üzerinde şimdiye kadar yapılmış en büyük prospektif çalışmadır ve aynı zamanda Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada'da pazarlanmak üzere 17 yıllık sürekli terlipressin geliştirmenin sonucudur. Çalışmanın ön sonuçları, 2019 Amerikan Karaciğer Hastalıkları Araştırmaları Derneği (AASLD) Yıllık Toplantısında açıklandı. Plasebo + albümin tedavi grubu ile karşılaştırıldığında, terlipressin tedavi grubu böbrek fonksiyonunda kötüleşme, uzun süreli rahatlama ve erken böbrek replasman terapisinde (RRT) önemli bir geri dönüşe sahipti. ) Azalan talep.

CONFIRM çalışması, HRS-1'i tanımlamak için katı kriterler uyguladı. Sonuçlar, plasebo + albümin tedavi grubu ile karşılaştırıldığında, terlipressin + albümin tedavi grubundaki hastaların istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha yüksek bir oranının doğrulanmış HRS tersine dönmesine (VHRSR) ulaştığını gösterdi. Birincil son nokta (% 29,1'e kıyasla % 15,8, p=0,012). VHRSR şu şekilde tanımlanır: 2 ardışık serum kreatinin [SCr] değerleri ≤ 1.5 mg / dL, 14. günden en az 2 saat önce veya taburculuktan önce, ikinci SCr ≤ 1.5 mg / dL'den sonra denek en az 10 gün Hayatta Kalamaz böbrek replasman tedavisi durumunda [RRT].

Ek olarak, terlipressin ayrıca çalışmanın dört önceden belirlenmiş ikincil sonlanım noktasında avantajlar da göstermiştir: (1) HRS tersine çevrilmesi, SCr ≤ 1.5 mg / dL olarak 14. günden önce veya taburcu olmadan önce (hasta oranı: % 16.8, p< 0.001).="" (2)="" kalıcı="" sürdürülen="" hrs="" tersine="" çevirme,="" rrt="" diyaliz="" olmadan="" 30="" gün="" içinde="" hrs="" geri="" dönüşünün="" sürdürülmesi="" olarak="" tanımlanır="" (hasta="" oranı:%="" 31,7'ye="" karşı%="" 15,8,="">< 0,003).="" (3)="" sistemik="" inflamatuar="" yanıt="" sendromu="" (sirs)="" alt="" grubunda="" hrs="" tersine="" çevrilmesi="" (hastaların="" oranı:%="" 33,3'e="" karşı%="" 6,3,="">< 0,001).="" (4)="" 30.="" günden="" önce,="" hrs="" rekürrensi="" olmaksızın="" hrs="" geri="" dönüşünü="" doğrulayın="" (hastaların="" oranı:%="" 24.1'e="" karşı%="" 15.8,="" p="">

Güvenlik açısından, iki grubun yan etkileri (AE) benzerdi. Terlipressin tedavi grubunun% 65'inde (n=130) ciddi yan etkiler görüldü ve plasebo grubunun% 60.6'sı (n=60). En yaygın ciddi yan etkiler arasında solunum yetmezliği (% 10'a karşı% 3) ve karın ağrısı (% 5'e karşı% 1) vardı.