Skysona: Serebral adrenal lökodistrofiyi (CALD) tedavi eden ilk gen tedavisi!---2/2

Skysona, in vitro transdüksiyon için Lenti-D lentiviral vektörü (LVV) kullanan ve hastanın'un kendi hematopoietik kök hücrelerine (HSC) ABCD1 geninin işlevsel bir kopyasını ekleyen tek seferlik bir gen tedavisidir. Fonksiyonel ABCD1 geninin eklenmesi hastanın' vücudunda VLCFA'nın ayrışmasına yardımcı olduğuna inanılan ALD proteini (ALDP) üretebilir. ALDP'nin ifadesi ve Skysona'nın rolünün ömür boyu sürmesi bekleniyor. Skysona tedavisinin amacı, CALD'nin ilerlemesini önlemek, böylece motor işlevi ve iletişim becerilerini korumak dahil olmak üzere sinir işlevini mümkün olduğunca korumaktır. Daha da önemlisi, Skysona tedavisi ile başka bir kişiden donör HSC almaya gerek yoktur.

Daha önce, CALD hastaları için mevcut tek tedavi seçeneği, eşleşen kardeş donör olmadığında ciddi potansiyel komplikasyonlar ve mortalite ile ilişkili olan allojenik hematopoietik kök hücre transplantasyonu (allo-HSCT) olarak adlandırılan donörlerden kök hücre nakliydi ( MSD ) hastalar yüksek risk altındadır. CALD tanısı alan hastaların %80'inden fazlasının MSD'si olmadığı tahmin edilmektedir.

Skysona tedavi süreci

Avrupa Birliği, Skysona'yı Faz 2/3 Starbeam çalışmasının (ALD-02) etkinlik ve güvenlik verilerine dayanarak onayladı. Ayrıca Faz 3 ALD-104 çalışması (N=19) devam etmektedir. ALD-102 çalışmasını tamamlayan ve ALD-104 çalışmasını tamamlayacak olan tüm hastaların uzun süreli takip çalışmasına (LTF-304) katılmaları gerekecektir.

Anahtar ALD-102 çalışmasının birincil etkililik son noktası, 6 majör işlev bozukluğundan (MFD) herhangi biri olmaksızın tedaviden 2 yıl sonra sağkalım, ikinci allojenik hematopoietik kök hücre transplantasyonunun (allo-HSCT) alınmaması veya kurtarma hücreleri ve 2 yıl içinde geri çekilmedi veya takibi kaybetmedi. Altı MFD, CALD'de yaygın olarak bulunan ciddi engellerdir ve hastanın' bağımsız yaşama yeteneği üzerinde en derin etkiye sahip olduğu kabul edilir: iletişim kaybı, kortikal körlük, gastrik beslenme ihtiyacı, genel inkontinans, tekerlekli sandalye bağımlılığı ve otonom hareketliliğin tamamen kaybı.

Ekim 2020 itibariyle ALD-102 çalışmasında 32 hasta Skysona tedavisi almıştır ve bunlardan 30'u takibin 24. ayında değerlendirilebilmektedir. Veri kesme tarihi itibariyle hastaların %90'ı (27/30) 24. ayda MFD'siz sağkalım son noktasına ulaştı. Daha önce belirtildiği gibi, iki hasta araştırmacının' kararına dayanarak çalışmadan çekildi, ve bir hasta, çalışmanın başlarında, multipl skleroz ve ardından ölüme yol açan hızlı hastalık progresyonu yaşadı.

ALD-102 çalışmasında, değerlendirilebilir 28 hastanın 26'sının nörolojik fonksiyon skoru (NFS) 24 aya kadar ≤1 idi. Bunların arasında 24 hastada NFS'de değişiklik olmadı, bu da çoğu hastanın nörolojik fonksiyonunun korunduğunu gösterir. ALD-102 çalışmasını tamamlayan tüm hastalar, LTF-304 çalışmasının uzun süreli takibine katılmıştır.

Skysona, MFD'siz hayatta kalma üzerinde kalıcı bir etki gösterdi. LTF-304 çalışmasına katılan hastaların çoğu (26/27, %96.3) hala hayattaydı ve son takipte MFD'siz kaldı. Medyan takip süresi 3.2 yıldı (38.6 ay; minimum: 13.4 ay; maksimum: 82,7 ay). On dört hasta en az beşinci yıl boyunca takip edildi. LTF-304 çalışmasına giren bir hasta daha fazla takibi reddetti.

Bu çalışmada, tedavi seçeneklerinin (tek hücre mobilizasyonu/toplanması, koşullandırma ve Skysona infüzyonu dahil) güvenliği/tolere edilebilirliği esas olarak mobilizasyon/aferez ve koşullandırmanın bilinen etkilerini yansıtıyordu. Skysona'nın klinik çalışmalarda gözlemlenen yan etkileri viral sistit, pansitopeni ve kusmayı içerir.

Skysona tedavisi alan 51 hastada yapılan klinik çalışmalarda (ALD-102/LTF-304 ve ALD-104), graft-versus-host hastalığı (GVHD), greft yetmezliği veya reddi ve transplanta bağlı ölüm (TRM) bildirilmemiştir. , Çoğaltma aktif lentivirüs. Skysona ile tedavi edilen hastalarda klonaliteye yol açan klonal genişleme bulundu. Skysona ile ilişkili miyelodisplazi, lösemi veya lenfoma dahil olmak üzere tümörlere neden olan lentiviral vektör aracılı yerleştirme mutasyonlarına ilişkin herhangi bir rapor olmamasına rağmen, Skysona tedavisinden sonra hala teorik bir malign tümör riski vardır.