Pfizer PF-06939926 son veriler: protein stabil ekspresyonu, kas fonksiyonu kalıcı iyileşme

Pfizer kısa bir süre önce Amerikan Gen ve Hücre Terapisi Derneği (ASGCT) yıllık toplantısının sanal toplantısında Duchenne kas distrofisi (DMD) gen terapisinin Faz Ib klinik çalışmasının en son klinik verilerini yayınladı. 9 ayaktan DMD erkek çocuklarından elde edilen ön veriler, PF-06939926 intravenöz infüzyon tedavisinin iyi bir güvenlik, teşvik edici etkinlik ve yönetilebilir güvenlik olaylarına sahip olduğunu göstermektedir.

İnfüzyondan sonraki 12 aylık zaman noktasında ölçülen çok sayıda etkililikle ilgili son nokta açısından, PF-06939926 tedavisi, mini distrofinin sürekli ifade seviyeleri de dahil olmak üzere kalıcı ve istatistiksel olarak önemli iyileşmeler gösterdi, Polaris Mobil Fonksiyon Değerlendirme Ölçeği (NSAA) skoru Geliştirilmiş, kas fonksiyonunu ölçmek için kanıtlanmış bir yöntemdir.

DMD, kas zarı stabilitesini ve fonksiyonunu korumak için gerekli olan distrofini kodlayan gendeki mutasyonların neden olduğu yıkıcı ve hayatı tehdit eden X'e bağlı bir hastalıktır. DMD hastaları' kas dejenerasyonu yaşla birlikte yavaş yavaş bozulur ve gençlerinde tekerlekli sandalye yardımına ihtiyaç duyarlar. Ne yazık ki, bu hastalar genellikle yirmili yaşlarında hastalıktan ölmektedir. Amerika Birleşik Devletleri'nde yaklaşık 10, 000 ila 12, 000 DMD hastası olduğu tahmin edilmektedir.

Pfizer Nadir Hastalık Araştırma Birimi Bilimsel Sorumlusu Dr. Seng Cheng, şunları söyledi:&"; Faz Ib çalışmasında gözlenen teşvik edici ön etkinlik verilerine ve kontrol edilebilir güvenlik olaylarına dayanarak, DMD erkeklerine yönelik bir potansiyel getirebileceğimize inanıyoruz tedavisi. DMD, karşılanmamış önemli tıbbi ihtiyaçları olan yıkıcı bir hastalıktır. Faz III projesini en kısa zamanda ilerletiyoruz. Düzenleyici onaydan sonra, DMD hastalarının tedavisine 2020 'ın ikinci yarısında Faz III çalışmasında başlamayı planlıyoruz. Projemiz, ticari ölçekli bir üretim süreci kullanarak DMD gen terapisinin ilk faz III çalışması olma potansiyeline sahiptir. Proje başarılı olursa, bu üretim kapasitesinin düzenleyici onaydan sonra bu ilacı hastalara hızlı bir şekilde getirmemize yardımcı olması bekleniyor."

Duchenne kas distrofisi (DMD), ilerleyici kas dejenerasyonu ve zayıflığı ile karakterize ciddi bir genetik hastalıktır. Semptomlar genellikle 3-5 yaş arası çocuklarda erken ortaya çıkar. Bu hastalık esas olarak erkek çocukları etkiler. Kas zayıflığı ilk önce kalça, leğen kemiği, uyluk ve omuz kaslarını etkileyen ve daha sonra kolların, bacakların ve gövdenin iskelet kaslarını etkileyen 3 yaşından itibaren başlayabilir. Gençlerde, hastalar genellikle yürüme yeteneklerini kaybederler ve kalp ve solunum kasları etkilenir ve sonunda erken ölüme neden olur. DMD, 1 'de 3500-5000 canlı doğumda meydana gelen, dünyadaki en yaygın kas distrofisidir.

Pf-06939926 tedavisi gören ilk DMD çocuğu

Görüntü kaynağı: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26; bir insan kasına özgü promotör tarafından kontrol edilen insan distrofin geni (mini distrofin). AAV 9 kapsidinin kas dokusunu hedefleme potansiyeli olduğundan taşıyıcı olarak seçilmiştir.

2018 'da Pfizer, tek bir intravenöz PF-06939926 infüzyonu olan çok aşamalı Ib çok merkezli, açık etiketli, rastgele olmayan, artan bir doz çalışması başlattı. Bu çalışmanın amacı PF-06939926'nın güvenilirliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmektir. Diğer hedefler arasında kas distrofisi proteinlerinin ekspresyonu ve dağılımı ve kas gücü, kalitesi ve fonksiyonunun değerlendirilmesi yer alır.

Bu ASGCT sanal toplantısında sağlanan veriler 6-12 yaş arası (ortalama yaş: 8 yıl) DMD'li ayaktan erkek 9 çalışmasının sonuçlarını içermiştir. Bu 9 hastadan 3 , tek bir intravenöz infüzyon olarak 1 E 14 vektör genomu / kg vücut ağırlığı (vg / kg) (düşük doz olarak kabul edildi) aldı. ve diğer 6 , 3 E 14 vg / kg (Yüksek doz olarak kabul edilir) Bir defalık intravenöz infüzyon aldı.

Ön güvenlik sonuçları:

Ib evresi çalışmasının birincil son noktası, DMF ayaktan erkek çocukların güvenliğini ve tolere edilebilirliğini PF-06939926 tedavisinin 12 ayı içinde değerlendirmekti. Bugüne kadarki verilere dayanarak, PF-06939926 ile ilişkili olduğundan şüphelenilen en yaygın advers olaylar (hastaların% 40 'inde oluşan AE) kusma, bulantı, iştah azalması ve ateştir. Günlük glukokortikoid rejimi tarafından tanımlanan klinik olarak anlamlı anti-distrofi proteinleri veya anormal karaciğer fonksiyonuna dair bir kanıt yoktur.

9 hastadan, dozlamadan sonraki ilk 14 gün içinde 1 SAE'den Pfizer&# {{4'ten fazla {{4} ciddi advers olay (SAE) bildirildi }}; önceki güncelleme. Önemli olarak, her SAE tamamen çözüldü ve tüm hastalar son klinik ziyaret sırasında iyi performans gösterdi. İlk ciddi akut solunum yetmezliği vakası, dehidratasyona yol açan, intravenöz antiemetikler ve sıvı takviyesi gerektiren kalıcı kusmayı içerir. İkinci SAE olgusu, hemodiyaliz ve ekülizumab tedavisi gerektiren atipik hemolitik üremik sendrom (aHUS) benzeri kompleman aktivasyonu ile akut böbrek hasarını içerir. En son SAE vakası trombositopeni ve aHUS benzeri kompleman aktivasyonunu içerir ve trombosit transfüzyonu ve ekülizumab tedavisi gerektirir. Araştırma sürecinde güvenlik gözlemlerine dayanarak, Pfizer klinik araştırma protokolünü revize etti ve üçüncü SAE'de acil müdahale ve remisyona yardımcı olan daha fazla izleme ve yönetim sistemi içeriyordu.

İkincil ve keşif uç noktalarının sonuçları

Klinik çalışmaların ikincil sonlanım noktaları arasında distrofin protein konsantrasyonunu ölçmek için sıvı kromatografi-kütle spektrometrisi (LCMS) ve kas liflerindeki dağılımı ölçmek için immünofloresan bulunur.

(1) Distrofin protein konsantrasyonu

Sağlıklı veya&"normal GG"; kaslar veya bilinen hastalıkları olmayan kaslar, distrofin konsantrasyonu numuneler ve bireyler arasında büyük ölçüde değişir ve şu anda&"normal GG" yi tanımlamak için bir endüstri standardı yoktur; seviyeleri. Tarihsel olarak, distrofin proteininin konsantrasyonu Western Blot tarafından ölçülmüştür. Bununla birlikte, bu yöntemin sınırlamaları nedeniyle, Pfizer, geniş bir dinamik aralık ve düşük Değişkenlik ile kas distrofisi protein konsantrasyonunu ölçmek için özel bir saptama yöntemi geliştirmek için immünoafinite kütle spektrometrisinin protein miktarını belirlemede dahili uzmanlığını kullanmıştır. Bu yeni LCMS analiz yöntemi, klinik öncesi türlerde ve insan dokularında Pfizer tarafından doğrulanmış olan bir anti-peptit antikoru ile zenginleştirilmiş immünoafinite sıvı kromatografisi-tandem kütle spektrometresi (IA-LCMS / MS) analiz yöntemidir ve ABD Gıda ve İlaç ile Tartışılır Yönetim (FDA).

LCMS analizi kullanılarak&# 39 hastalarını karşılaştırmak için normal distrofin protein konsantrasyonları oluşturuldu; ikincil sonlanım noktası sonuçları. Bu&"normal GG"; referans seviyeleri, 60 çocuk&# 39 çocuklarından alınan iskelet kası biyopsilerine dayanmaktadır. Faz Ib çalışmasında, düşük doz kohortunda 3 hastadaki pazı açık kas biyopsisinin yeni sonuçları, 2 aylık normal kas distrofisi proteininin ortalama yüzdesinin {{{{ 13}}}}.% 0. Yüksek doz kohortunda, 12 aylık veriye sahip 3 hastalarda 12 aylık normal kas distrofisi proteininin ortalama yüzdesi 51 idi. 6%. İki grup arasında tedavi öncesi ve sonrası (p< 0.="" 005="" [n="9]," 2="" aylarda,="">< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" 12="" ayda).="" 2="" aylarda="" gözlenen="" distrofin="" düzeylerindeki="" artış="" genellikle="" 12="" aylarda="" devam="" etti="" ve="" 6="" erkek="" çocuktan="" 5="" ,="" 2="" ay="" ile="" mikromüsküler="" distrofi="" protein="" konsantrasyonları="" gösterdi.="" 12="" ay="" zaman="" noktası="">

(2) Müsküler distrofi proteinlerinin dağılımı

Güncellenmiş bir dijital platform kullanılarak iki doz pazı seviyesindeki açık kas biyopsisinden yeni sonuçlar ve distrofin kas liflerini eksprese etmek için distrofin proteininin immünofloresanını gösteren yeni bir kantitatif görüntüleme algoritması kullanılarak analiz Orantılı ölçüm. Düşük doz grubundaki 3 hastalar arasında, pozitif liflerin ortalama yüzdesi {{{{6}}}}. {{4 'da% 5 }} ay ve 21. 1 {{6}} ayda% {{6}}. Yüksek doz grubundaki 6 hastalar arasında, {{4}} aydaki pozitif liflerin ortalama yüzdesi 48 idi. 4%. Yüksek doz grubunda, {{{6}} - aylık verileri olan 3 hasta, 1 {{6}} ay {{3) ortalama pozitif lif yüzdesine sahipti }} 0. 6%.

(3) Fonksiyonel değerlendirme

Bu çalışmada, açık etiketli çalışmada planlanan hasta sayısı az olduğundan ve yanlılık riski bulunduğundan fonksiyonel değerlendirme araştırmacı olarak kabul edilmektedir. Bununla birlikte, en az 1 yıl takip edilen 3 hastaya düşük doz PF- uygulanan 6 hasta için Polaris Hareket Fonksiyonu Değerlendirme Ölçeği'nin (NSAA) ön sonuçları elde edildi. 06939926 ve 3 hastalara yüksek doz PF-06939926 verildi. Başlangıç ​​doğal öyküsü NSAA skoru değişken olmakla birlikte, 6 yaşından büyük DMD hastalarının skoru genellikle sabit veya azalmaktadır ve ilerleme hızı, başlangıç ​​yaşı ve fonksiyonuyla ilişkilidir. İngiliz Doğal Tarih Veritabanı (Muntoni ve diğerleri, PLoS ONE, 2019) ​​bu modeli bildirmektedir. Bağımsız dış kontrol grubu skorlarıyla karşılaştırıldığında, Pfizer Faz Ib çalışmasındaki hastalar, bir yıl sonra başlangıç ​​seviyesinden NSAA skorunda anlamlı bir fonksiyonel iyileşme gösterdi; bağımsız dış kontrol grubu, DMD erkek çocuklarını içeren son klinik çalışmalardan yaş, ağırlık ve işleve göre özel olarak eşleştirilmiştir (spesifik veriler: dış plasebo grubundaki ortanca NSAA toplam puanı 4 puan azalmıştır [N= 61], evre Ib hastalarının toplam puanı 3 ile iyileşti. 5 puanları [N= 6], p=0. 003).

MRG kullanılarak yapılan ikinci bir keşif analizi, tedaviden 12 ay sonra yüksek doz tedavi gören erkeklerin uyluk yağ içeriğinin azaldığını göstermiştir. DMD'li çocuklar genellikle kademeli olarak kasılma veya yağsız kas kaybı gösterir ve yerini yağ ve lifli doku alır. Bu çalışmada, yüksek doz tedavi grubundaki erkek çocukların dış plasebo grubuna kıyasla daha düşük yağ seviyeleri vardı, bu da gen terapisinin bu erkek çocukların kas lifi sağlığını ve kalitesini iyileştirebileceğini düşündürmektedir. Düşük doz grubunda yağ içeriğinde azalma yoktu.

Pfizer Nadir Hastalık Araştırma Birimi Bilimsel Başkanı Dr. Seng Cheng şunları söyledi: “Birlikte, bu verilerin PF-06939926'da 3 E 14 vg / kg ile yapılan tedaviyi desteklediğine inanıyoruz. DMD hastalarının kas fonksiyonlarında ve sağlığında ölçülebilir bir iyileşmeye dönüşebilecek küçük kas distrofisi proteinlerinin potansiyel olarak terapötik seviyelerinin ekspresyonu ile sonuçlanabilir. Ayrıca tüm hastalara, ailelerine, araştırmacılarına, araştırmacılarına, diğer klinisyenlere ve savunuculuk organizasyonlarına Duchenne kas distrofisi Coşkusu, uzmanlığı ve toplumda klinik araştırma ve hemşirelik girişlerini destekledikleri için teşekkür ederiz.