Merck'in Keytruda'nın üçlü negatif meme kanseri genişletilmiş etiket uygulaması FDA desteği almıyor

Son zamanlarda, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ODAC uzman danışma grubu, Merck'in IO süperstarı Keytruda'nın hızlandırılmış onayına 10'dan 0'a kadar oyla oybirliğiyle oy verdi. Oylama&teklifini geçti; ABD FDA, Merck'in Keytruda kararını ertelemeli (pembrolizumab). Şirket, KEYNOTE-522'nin Faz III klinik denemesinden daha fazla veri sağlayana kadar üçlü negatif meme kanseri (TNBC) endikasyonlarında etiket uygulamasını genişletmeye çalışın."

Bu, ilaç devinin nadir görülen bir küçümseme aldığını gösteriyor ve bu küçümseme, Salı günkü toplantı kadar erken bir zamanda açıkça sinyal verdi. Aslında, daha geçen hafta, ABD FDA personeli, KEYNOTE-522 çalışmasının sonuçları hakkında olumsuz bir değerlendirme yaptı. Bununla ilgili şüphelerini dile getirdiler ve ne çalışma tasarımının ne de sonuçların yüksek riskli erken aşamadaki TNBC hastalarını desteklemediğine işaret ettiler. Adjuvan tedavide onaylanmış anti-PD-1 tedavisi. 10 panel üyesinin tümü, Merck'in KEYNOTE-522'den daha net veriler beklemesi gerektiği yönündeki ABD FDA&# 39 değerlendirmesine katıldı.

Bu randomize çalışma KEYNOTE-522, yüksek riskli erken TNBC'li 1174 hastada neoadjuvan bir ortamda kemoterapi ile kombinasyon halinde ve adjuvan bir ortamda bir monoterapi olarak Keytruda ve plaseboyu karşılaştırmıştır. Ortak birincil sonlanım noktaları, patolojik tam yanıt oranı (pCR) ve olaysız sağkalımdır (EFS), genel sağkalım (OS) ise birincil ikincil hedef olarak değerlendirilir. 2019'da yayınlanan KEYNOTE-522'nin ilk ara analiz verileri, tek başına kemoterapi ile karşılaştırıldığında, Keytruda'nın kemoterapiye eklenmesinden sonra pCR elde eden TNBC hastalarının sayısının, sırasıyla% 64,8 ve% 51,2 olmak üzere önemli ölçüde arttığını ve tedavi farkı% 13.6 idi.

En son ara analiz verileri, Keytruda tedavi grubu ve plasebo grubunun pCR oranlarının, tüm randomize hastaların&oranlarındaki farka dayalı olarak sırasıyla% 63 ve% 55,5 olduğunu göstermiştir; sadece% 7,5" ABD FDA uzmanları, tümör PD-L1 durumuna bakılmaksızın, neoadjuvan Keytruda'nın pCR'sinin yalnızca GG, minimal iyileşme" ve GG'nin şüpheli klinik önemi vardır." Ek olarak, EFS son noktası önceden belirlenmiş istatistiksel anlamlılık eşiğine ulaşmadı ve henüz olgunlaşmamıştı; işletim sistemi uç noktası resmi olarak test edilemedi ve olgunlaşmamıştı. Bir sonraki ara analiz verilerinin 2021'in üçüncü çeyreğinde açıklanması bekleniyor.

Aynı zamanda, ABD FDA personeli, plasebo ile karşılaştırıldığında Keytruda ile tedavi edilen hastaların daha fazla immün aracılı advers olay (AE) veya infüzyon reaksiyonlarına sahip olduğuna dikkat çekti. Ayrıca Merck ilaç tedavisi gören hastalardan 4'ü hayatını kaybetti. İncelemeciler, bunun bağışıklık aracılı advers olaylardan kaynaklanabileceğine inanıyor." Keytruda ilavesi, bazıları ciddi, geri döndürülemez ve / veya potansiyel olarak iyileştirilebilen veya başka şekilde sağlıklı hastalar için ömür boyu ilaç gerektiren bağışıklık aracılı AE'lerde bir artışın neden olduğu artan toksisite ile ilişkilidir.

2019'da ABD FDA, PD-L1 pozitif, çıkarılamayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik TNBC'li yetişkin hastalar için kemoterapi ile kombinasyon halinde Roche Tecentriq'i (atezolizumab, atezolizumab) onayladı. Tecentriq'in 2020'nin dördüncü çeyreğindeki satışları, önceki yılın aynı dönemine göre% 25 artışla 723 milyon İsviçre frangı (801 milyon ABD doları) oldu. Merck yakından takip etti. Kasım 2020'de Keytruda, ilk meme kanseri endikasyonu için ABD FDA tarafından onaylandı. O sırada ABD FDA, lokal nüks, rezeke edilemeyen veya metastatik TNBC'yi tedavi etmek için kemoterapi ile kombinasyon halinde kullanımını onayladı. Tümörleri PD-L1 eksprese eden ve kapsamlı pozitif skoru 10 veya daha yüksek olan hastalar. Merck şu anda etiketini, yüksek riskli, erken evre TNBC hastalarının tedavisini içerecek şekilde genişletmek, kemoterapiyi neoadjuvan tedavide birleştirmek ve postoperatif adjuvan tedavi için tek bir ilaç olarak kullanmak istiyor. ABD FDA, bu göstergenin onaylanması için hedef eylem tarihini 29 Mart olarak belirledi.

Merck, KEYNOTE-522 çalışmasının, pCR'nin ikili birincil klinik son noktalarından birine ulaştığını belirtti. Şirketin küresel klinik geliştirme başkanı Roy Baynes, “Şirket bugünkü toplantının sonuçlarından hayal kırıklığına uğramasına rağmen, Keytruda'nın bu hastaların karşılanmamış tıbbi ihtiyaçlarını karşılamaya yardımcı olabileceğine inanıyoruz. Merck'in KEYNOTE-522 sonuçları' güven dolu' pCR oranları ve&# 39 dahil; teşvik edici' geçici EFS verileri ve başvurumuzu gözden geçirmek için ABD FDA ile işbirliği yapmaya devam edecek."

Aslında, oylamadan önce, danışma grubunu yöneten ABD FDA Onkoloji Mükemmeliyet Merkezi direktörü Dr. pozitiftir, bu nedenle verilerin önüne hızlandırılmış onay koyun. İncelemeci, "ABD FDA, KEYNOTE-522 denemesinin tasarımı ve sonuçları hakkındaki endişelerini Merck'e defalarca dile getirdi ve bu pazarlama başvurusunun sunulmasını caydırdı." Dedi. Ajans 2016'daki bir toplantıda, “Öneri pCR oranındaki% 15'lik artış, erken TNBC'li hastaların uzun vadeli prognozundaki iyileşmeyi tahmin etmek için yeterli olmayabilir."

Uzman gruptaki tüketici savunucuları bile&kotunu oyladı; geçiş yok&kotası; ve daha fazla deneme sonucu beklemeye karar verdiler çünkü tedavinin hastalar için oldukça toksik olduğunu fark ettiler, ancak faydaları hala belirsiz. Hala' neyi başarmayı makul bir şekilde umduklarını bilmiyorlar.

Hasta temsilcisi Natalie Portis şunları söyledi: "ABD FDA onayın tamamlanmasını bekleyeceğimizi söylemesine rağmen, neden bu kadar acele etmemiz gerektiği konusunda biraz kafam karıştı." Bazı panelistlerin görüşü, GG'yi görmeleri gerektiği yönündedir; Katı kanıt" Merck tarafından sağlanan tahminler değil, hayatta kalma faydaları.

Bu oylama birçok yönden harika bir toplantıydı. ODAC, bir ilaç şirketinden sadece daha olgun verileri beklemesini istemekten ziyade, genellikle ilaç düzenleyicilerinin yeşil ışık yakmak için istekli desteğiyle, bir ilacı yukarı ve aşağı oylayacaktır. Bu oylama aynı zamanda Merck'in neden onay sürecini hızlandırmaya karar verdiğine dair bir sorudan da kaçınıyordu, ancak FDA yanlış yönde ilerlediğini açıkça belirtmişti.

Belki de Merck, Keytruda / kemoterapi kombinasyonlarıyla kazanmaya alışmıştır, bu nedenle, onayı geçmelerine yardımcı olmak için geçmiş deneyimleri dört gözle bekleyerek hızla ilerlemeyi seçin. Aksine, kıdemli Baş Sorun Sorumlusu (CSO) Roger Perlmutter'in ayrılması ve CEO Ken Frazier'in emekli olmasının ardından hızlandırılmış onay başarısız oldu. Olay, dünyanın en büyük ilaç firmasının&# 39'un da kafa karışıklığı yaşadığına dair rahatsız edici bir işaret gibi görünüyordu.

Aslında Merck, bu başvuruyu Mayıs 2020'de, Dr. Palmut'un son emekli olmasından çok daha önce sunmuştur. Merck şunları söyledi:" Bu başvuruyu göndermemizin nedeni, bu hasta grubunun büyük ihtiyaçlarının karşılanmamış olması ve biz ve alandaki diğer uzmanların verinin gücüne sıkı sıkıya inanmasıdır."