Merck evobrutinib: Sinir hasarı / iltihabının temel biyolojik belirteçlerini azaltan ilk BTK inhibitörü!

Alman ilaç devi Merck (Merck KGaA), geçtiğimiz günlerde, 2021'de Amerikan Nöroloji Akademisi'nin (AAN) 73. Yıllık Toplantısında, plasebo kontrollü, randomize bir faz II çalışmasının verilerini açıkladı. Deneme, multipl skleroz (MS'de) hastalarında, oral, yüksek derecede seçici BTK inhibitörü evobrutinib tedavisi, sinir hasarı ve iltihabının önemli bir biyobelirteci olan kan nörofilaman hafif zincir (NfL) seviyelerini önemli ölçüde azaltmıştır.

Evobrutinib'in MS hastalarında sinir hasarı ve iltihabın temel biyobelirteçlerini azalttığı kanıtlanmış ilk ve tek BTK inhibitörü olduğunu belirtmekte fayda var. Kandaki yüksek NfL seviyeleri, nöronal hasar ve iltihaplanma ile ilişkilidir ve gelecekteki beyin atrofisini ve hastalığın ilerlemesini öngörebilir.

İsviçre Basel Üniversite Hastanesi Multipl Skleroz Merkezi Direktörü Profesör Jens Kuhle şunları söyledi: “Blood NfL, hastalık aktivitesini ve tedavi yanıtını izleyebilen bir biyobelirteçtir. Bu, MS hastaları için diğer standart klinik göstergelere göre daha az külfetli ve daha hassas olabilir. Bu veriler, evobrutinib'in multipl sklerozun klinik seyrini düzenlemedeki olası rolü hakkında önemli bilgiler sağlar ve ayrıca BTK'nın evobrutinib tarafından inhibisyonunun multipl skleroz ile ilişkili doku hasarını azaltabileceğini gösterir."

Nükseden multipl sklerozu (RMS) olan hastalarda yapılan bu plasebo kontrollü faz II denemesinde, bir post-hoc analizi, başlangıç ​​NfL değerlerine ve en az bir başlangıç ​​sonrası NfL değerine sahip 166 hastayı değerlendirdi. Veriler, plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, evobrutinib 75mg BID (günde iki kez) grubunun, 12. ve 24. haftalarda NfL seviyelerinde en büyük göreceli düşüşe sahip olduğunu gösterdi. Şu anda, 75 mg BID maruziyet eşdeğeri ile günde iki kez dozlama rejimi, 2021'de hasta kaydını tamamlamayı planlayan Faz III projesinde değerlendirilmektedir.

Bu faz II çalışmasının ana sonuçları 2019'da New England Journal of Medicine'de yayınlandı. NfL'deki artış MS'in klinik sakatlığı ve beyin atrofisi ile ilişkili olduğundan, bu sonuçlar, azalmayı doğrulayan önceki klinik araştırma verileriyle birleştirildi. T1 Gd + lezyonları ve yıllık nüks oranı (ARR), BTK'nın evobrutinib ile inhibisyonunun merkezi sinir sistemini de etkileyebileceği hipotezini daha da desteklemektedir. Sinir sistemindeki (CNS) MS'in enflamatuar ve ilerleyici yönleri.

AAN yıllık toplantısındaki başka bir sözlü raporda, RMS hastalarından izole edilen B hücrelerinde BTK ve aktive (fosforile) BTK (pBTK) seviyeleri test edildi. Sonuçlar ayrıca evobrutinib'in MS hastalarının CNS patolojisi üzerindeki etkisini desteklemektedir. pBTK, T-bet ve CXCR3'ü ifade eden bellek B hücreleri dahil olmak üzere RMS hastalarının B hücresi alt kümelerinde yüksek oranda ifade edilir. Evobrutinib, CXCR3+ bellek B hücrelerinin insan CNS endotel hücre tek tabakası yoluyla göçünü azaltır, bu da evobrutinib'in patojenik B hücrelerinin aktivitesini etkileyebileceğini ve MS'in ilerlemesini düzenleyebileceğini düşündürür.

Ek olarak, 27 Mayıs'taki çevrimiçi triMS konferansında duyurulacak bir keşif analizi, RMS hastalarının beyin omurilik sıvısında (BOS) evobrutinib dağılımı ile plazma konsantrasyonu arasındaki ilişkiyi değerlendirdi. Plazma ve beyin omurilik sıvısı örnekleri, Faz II Açık Etiket Uzatma (OLE) çalışmasında 75 mg BID ile tedavi edilen MS hastalarının bir alt grubundan toplandı. Analize dahil edilen tüm hastaların beyin omurilik sıvısında evobrutinib tespit edildi (n=9). Beyin omurilik sıvısının konsantrasyonu temelde serbest plazma konsantrasyonu ile aynıdır. Bu, periferik hücreler üzerinde BTK'yi inhibe etmenin yanı sıra, evobrutinib'in MSS'de BTK eksprese eden B hücrelerini ve miyeloid hücreleri de inhibe edebileceğini ve bu da MS'nin hastalığın ilerlemesini etkileyebileceğini gösterir.

Merck Healthcare Global İş Geliştirme Başkanı Dr. Danny Bar Zohar şunları söyledi: “Genel olarak, mevcut preklinik ve klinik veriler, evobrutinib'in hastalık aktivitesi ve ilerlemesinde yer alan MS mekanizmalarını engelleyebileceğini gösteriyor. Ayrıca merkezi sinir sistemi yayınlanmış ve sunulmuştur. Sistem penetrasyonunun özellikleri ve çok yüksek BTK doluluk oranı, bu bulgular evobrutinib'in multipl sklerozlu hastaların tedavisinde büyük potansiyelini doğrulamaktadır."

Evobrutinib'in kimyasal yapısı (resim kaynağı: medchemexpress.cn)

Multipl skleroz (MS), kronik inflamatuar bir merkezi sinir sistemi hastalığıdır ve gençlerde en yaygın travmatik olmayan, sakat bırakan nörolojik hastalıktır. Dünya çapında yaklaşık 2,8 milyon insanın multipl sklerozdan muzdarip olduğu tahmin edilmektedir. Semptomlar değişiklik gösterse de, MS'in en yaygın semptomları arasında bulanık görme, ekstremitelerde uyuşma veya karıncalanma ve güç ve koordinasyon sorunları yer alır. Multipl sklerozun tekrarlama tipi en yaygın olanıdır.

Evobrutinib (M2951), multipl skleroz (MS) için bir tedavi olarak potansiyelini keşfetmek için şu anda klinik geliştirme aşamasındadır. İlaç, Bruton&# 39'un tirozin kinazının (BTK) oral, oldukça seçici bir inhibitörüdür. BTK, B lenfositleri ve makrofajlar dahil olmak üzere çeşitli bağışıklık hücrelerinin gelişiminde ve işlevinde önemli bir rol oynar.

Evobrutinib, T hücrelerini doğrudan etkilemeden proliferasyon, antikorların ve sitokinlerin salınımı gibi majör B hücresi tepkilerini inhibe etmek için tasarlanmıştır. BTK inhibisyonunun otoantikor üreten hücreleri inhibe ettiğine inanılmaktadır. Klinik öncesi çalışmalar, BTK inhibisyonunun belirli otoimmün hastalıklar üzerinde terapötik bir etkiye sahip olabileceğini göstermiştir. Şu anda, küresel faz III klinik geliştirme projesi, MS tedavisi için evobrutinib'i değerlendiriyor. Proje, EVOLUTION RMS 1 ve 2 olmak üzere 2 ana faz III çalışmasını içermektedir. Evobrutinib şu anda klinik geliştirme aşamasındadır ve herhangi bir ülke tarafından onaylanmamıştır.