İntrahepatik kolanjiokarsinom (iCCA) tedavisinde inhibitör derazantinib: hastalık kontrol oranı %74.8!

Sinovant Sciences'ın bir ortağı olan Basilea Pharmaceuticals, kısa süre önce kolanjiokarsinom tedavisi için hedeflenen antikanser ilacı derazantinibin FIDES-01 çalışma kohortu 1'in en son remisyon verilerini duyurdu. Bu kohortta, FGFR2 gen füzyon pozitif intrahepatik kolanjiokarsinomlu (iCCA) hastalar derazantinibin anti-tümör etkisi açısından değerlendirilmektedir. Bu kohorttan elde edilen pozitif etkililik verileri, iCCA için bir monoterapi olarak derazantinibin klinik kavram kanıtını daha da doğruladı.

Derazantinib, şu anda iCCA ve yüksek FGFR mutasyon sıklığına sahip diğer tümör tiplerini tedavi etmek için geliştirilmekte olan bir oral pan-FGFR (fibroblast büyüme faktörü reseptörü) inhibitörüdür.

Lunsheng Pharmaceutical tarafından yayınlanan duyuruya göre, derazantinibin Çin'deki klinik deneme uygulaması (CTA) Nisan 2019 sonunda resmi olarak onaylandı ve FGFR2 gen füzyonu pozitif ve en azından birinci basamak sistemik tedavinin rezeke edilemez veya ileri düzeyde başarısız olmasına izin verdi. intrahepatik kolanjiokarsinom (ICCA) Deneklerin kayıtlı klinik denemeleri. Küresel olarak Çin, iCCA insidansının en yüksek olduğu ülkelerden biridir.

Çalışma grubu 1'in en önemli sonuçları Şubat 2021'in başlarında açıklandı. Nisan 2021'deki veri kesintisine dayanan en son analiz şimdi tamamlandı ve nesnel yanıt oranının (ORR) %20,4'ten %21,4'e yükseldiğini gösterdi. hastalık kontrol oranı (DCR) %72.8'den %74.8'e yükseldi ve medyan progresyonsuz sağkalım (PFS) 6,6 aydan 7,8 aya yükseldi, bu da derazantinib monoterapisinin bu endikasyonda klinik olarak anlamlı etkinliğini daha da desteklemektedir. Bu kohortta derazantinib güvenlidir ve retinal yan etkiler, stomatit, el-ayak sendromu ve tırnak toksisitesi insidansı düşüktür.

Şu anda, 2. grup da iyi ilerleme kaydetmiştir. Kohort, kayıt hedefinin yaklaşık %50'sine ulaşan FGFR2 gen mutasyonu veya amplifikasyonu olan iCCA'lı hastaları kaydetti. Bu kohortun kesin sonuçları 2022'nin ilk yarısında açıklanacak.

Basilea Baş Tıbbi Sorumlusu Dr. Marc Engelhardt şunları söyledi: “FIDES-01 çalışmasında tam olarak kaydedilen ilk hasta kohortunun (kohort 1) daha olgun sonuçlarından çok memnunuz. 7,8 aylık progresyonsuz sağkalım (PFS), FGFR inhibitörleri bu hasta popülasyonunda bildirilen PFS'nin üst limiti içindedir. Ayrıca derazantinib güvenlidir. Genel olarak, bu sonuçlar kolanjiokarsinom için bir monoterapi olarak derazantinibin faydalı yararlarını ve risklerini vurgulamaktadır.&alıntı;

Derazantinibin moleküler yapısı (resim kaynağı: Wikipedia)

Derazantinib, ArQule tarafından geliştirilmiştir ve Basilea, Nisan 2018'de ArQule'den derazantinib için bir lisans almıştır. Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa Birliği'nde, derazantinib'e iCCA tedavisi için yetim ilaç adı verilmiştir.

Derazantinib, FGFR1, 2 ve 3 üzerinde güçlü aktiviteye sahip olan, FGFR kinaz ailesinin güçlü, oral küçük moleküllü bir inhibitörüdür. Bu nedenle ilaca pan-FGFR (pan-FGFR) kinaz inhibitörü denir. FGFR kinaz, hücre proliferasyonu, farklılaşması ve migrasyonunun önemli bir itici gücüdür. Gen füzyonu, aşırı ekspresyon veya mutasyon gibi FGFR'deki değişiklikler, intrahepatik kolanjiokarsinom (iCCA), ürotelyal kanser (mesane), meme kanseri, mide kanseri ve akciğer kanseri dahil olmak üzere çeşitli kanserler için potansiyel olarak önemli terapötik hedefler olarak tanımlanmıştır.

Güncel bilimsel literatür, FGFR değişikliklerinin bu kanserlerin %5-30'unda meydana geldiğini göstermektedir. Ayrıca derazantinib, koloni uyarıcı faktör 1 reseptör kinazı (CSF1R) inhibe edebilir. CSF1R aracılı sinyal, tümör teşvik eden makrofajların korunması için çok önemlidir, bu nedenle kanser önleyici ilaçların potansiyel bir hedefi olarak tanımlanmıştır. Ek olarak, klinik öncesi veriler, CSF1R'nin bloke edilmesinin, tümörleri PD-L1/PD-1'i hedefleyen kontrol noktası immünoterapisi dahil olmak üzere T hücresi kontrol noktası immünoterapisine daha duyarlı hale getirebileceğini göstermektedir.

Kolanjiokarsinom (CCA) en sık görülen biliyer malignitedir ve hepatosellüler karsinomdan (HCC) sonra en sık görülen karaciğer malignitesidir. Anatomik yerleşime göre CCA, intrahepatik (iCCA), perihepatik (pCCA) ve ekstrahepatik (eCCA) olarak ayrılır. iCCA, intrahepatik safra kanalı sisteminden kaynaklanır ve intrahepatik bir kitle oluşturur. iCCA agresif bir kanserdir. Erken hastalık teşhisi konan hastaların ortalama 5 yıllık sağkalım oranı sadece %15'tir.

Şu anda Basilea, FGFR2 füzyon pozitif iCCA hastaları için ikinci basamak tedavi olarak derazantinib'i değerlendirmek için küresel bir kayıt çalışmasındadır (NCT03230318). Ayrıca şirket, derazantinib'i ileri ürotelyal kanser (UC) ve anormal FGFR genleri olan ileri mide kanserinin tedavisi için de değerlendiriyor.