Merck'in İlk ATR İnhibitörü Berzosertib + Topotecan Kavram Kanıtı Faz 2 Çalışması Güçlü Etkinlik Gösterdi!

Merck (Merck KGaA)' sağlık hizmetleri iş birimi Merck Serono (EMD Serono), kısa süre önce, sınıfının birincisi, güçlü, seçici ataksi telenjiektazi olan hedeflenen antikanser ilaç berzosertibin (M6620) temel klinik ilerlemesini duyurdu. ve Rad3 ilişkili protein (ATR) inhibitörü, ATR, replikasyon stres tepkisinin ana aktivatörüdür. Berzosertib, kanser hücrelerinin kemoterapinin neden olduğu DNA hasarını onarmasını önlemek için kanser hücrelerinde ATR aktivitesini bloke edebilir, böylece kanser hücresi ölümünü, tümör gerilemesini tetikleyebilir ve kemoterapinin etkisini artırabilir.

Eskiden VX-970 olarak bilinen Berzosertib, Merck tarafından 2017 yılında Vertex Pharmaceuticals'dan lisans almıştır. Bu ilaç, Merck'in DNA hasar tepkisi (DDR) inhibitörü projesinin önde gelen varlığı ve onkolojinin klinik gelişiminde en gelişmiş ATR inhibitörlerinden biridir. Endüstri. Bir. Yeni DDRiver klinik deneme projesinin bir parçası olarak Merck, farklı tümör tipleri için 10'dan fazla klinik çalışmada sinyal yollarını hedefleyen DDR inhibitörünü araştırmaktadır.

Kemoterapi kanser hücrelerinin DNA'sını yok eder, hücre ölümüne neden olur ve tümörleri küçültür. Ancak zamanla bazı hastalarda kemoterapi başarısız olabilir. Bu kısmen, tümör hücreleri tarafından kullanılan etkili DNA hasarı onarım mekanizmasından kaynaklanmaktadır. Kimyasal genetik tarama yoluyla araştırmacılar, küçük hücreli akciğer kanserinde (SCLC) ATR'nin (replikasyon stresinin ana aktivatörü) ve topoizomeraz I'in (TOP1, genom kararsızlığını inhibe eden ribozim) inhibisyonunun bulunduğunu buldular. Sinerjik sitotoksisite.

Berzosertib'in moleküler yapısı (resim kaynağı: medchemexpress.com)

Duyuruya göre, Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) tarafından yürütülen ve uluslararası tıp dergisi Cancer Cell'de (NCT02487095) yayınlanan bir faz II kavram kanıtı çalışmasının (NCT02487095) sonuçları, berzosertib (ATR inhibisyonu) İlaç olduğunu doğruladı. ) nükseden küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) olan hastaların tedavisinde kemoterapi topotekan (TOP1 inhibitörü) ile kombine edildiğinde,% 36'lık (n=9/25) objektif yanıt oranı (ORR) ile önemli bir etkiye sahiptir. etkinlik uç noktası. Özellikle, remisyondaki platine dirençli hastalar arasında çoğu hasta kalıcı remisyon gösterirken, platine dirençli hastalar genellikle relapsdan birkaç hafta sonra ölür.

Topotekan, küçük hücreli akciğer kanserinin ikinci basamak tedavisi için standart bakım kemoterapi rejimi olan bir TOP1 inhibitörüdür ve özellikle platine dirençli hastalıklarda düşük yanıt oranıyla ilişkilidir. NCI çalışmasından elde edilen bulgular, SCLC tümörlerinin yüksek seviyelerde replikasyon stresi nedeniyle ATR inhibisyonuna karşı savunmasızlığının yanı sıra, kemoterapiye dirençli hastalarda berzosertib ve topotekan'ın topotekan etkinliğini iyileştirme potansiyelini vurgulamaktadır. Bu veriler, bu kavram kanıtı çalışmasında daha önce yayınlanan bir faz I çalışmasının sonuçlarına dayanmaktadır ve bu sonuçlar aynı zamanda berzosertib ve topotekan kombinasyonunun platine dirençli KHK hastaları için potansiyel faydalara sahip olduğunu göstermektedir.

NCI ayrıca berzosertib + topotekan kombinasyon rejimini ve tekrarlayan küçük hücreli akciğer kanserinin tedavisi için topotekan'ın tek ajan rejimini değerlendirmek için başka bir faz II denemesi (NCT03896503) yürütmektedir. Bu, şu anda bu hasta popülasyonunda gerçekleştirilen tek uygulamadır. Kombinasyon ilaçların randomize kontrollü bir denemesi. Ayrıca Merck Serono, tekrarlayan platine dirençli küçük hücreli akciğer kanserinin tedavisinde berzosertib + topotekan'ın etkinliğini daha fazla değerlendirmek için küresel, açık etiketli, tek kollu bir Faz II çalışması (DDRiver SCLC 250) başlattı. İlk vaka Hasta araştırmaya dahil edildi. Deneme planı Asya, Avrupa ve Kuzey Amerika'daki yaklaşık 41 çalışma alanında yaklaşık 80 hastayı içermektedir.

Bu sonuçlar, nükseden, platine dirençli hastaların tedavisinde tek başına gemsitabin ve gemsitabin ile kombinasyon halinde berzosertibin etkinliğini değerlendiren, NCI tarafından desteklenen açık etiketli, randomize, faz II çalışmanın (NCI protokolü 9944) sonuçlarına ek olarak verilmiştir. yüksek dereceli seröz yumurtalık kanseri. Çalışmanın sonuçları 2020'de The Lancet Oncology'de yayınlandı. Bu çalışma NCI ve Merck arasında ayrı bir işbirliği araştırma ve geliştirme anlaşması (CRADA) anlaşması ile gerçekleştirildi. Herhangi bir tümör tipi için ATR inhibitörlerinin ilk randomize çalışmasıdır. Sonuçlar, bu tedavi ortamında, berzosertib'in gemsitabine eklenmesinin, iyileştirilmiş ilerlemesiz sağkalımı (PFS) içerdiğini göstermektedir.

NCI kavram kanıtı II çalışmasının baş araştırmacısı ve NCI araştırmacısı MD Anish Thomas şunları söyledi:" Küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) dahil olmak üzere küçük hücreli nöroendokrin kanser (SCNC) kötü prognoza sahiptir ve büyük klinik zorluk. Bu çalışmada, berzosertib ve topotekan kombinasyon terapisi, platine dirençli KHAK hastalarında beklenenden daha yüksek bir remisyon oranı ve kalıcı remisyon gösterdi ve bu kombinasyon tedavisinin bu tip refrakter kanserli hastalar üzerindeki etkisini vurguladı. Terapötik potansiyeli."

Merck Serono'nun Global Başkanı Danny Bar-Zohar şunları söyledi: GG'nin sözlerine; DNA hasarı yanıt araştırmalarındaki lider konumumuzun bir parçası olarak, SCLC tedavisi için potansiyel bir tescil denemesinde daha ileri adımlar atmaya istekliyiz. Berzosertib'i inceleyin."