Güçlü KIT inhibitörü Ayvakit ABD'de yeni bir endikasyon için başvurdu ve CStone Pharmaceuticals bunu Çin'de geliştirdi!

Blueprint İlaçlar, CStone bir ortağı, bir hassas tıp şirketi genetik olarak tanımlanmış kanser, nadir hastalıklar ve kanser immünoterapi konusunda uzmanlaşmıştır. Son zamanlarda, şirket, yetişkin hastada ileri sistemik mastositoz (SM) tedavisi için ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) hedeflenen antikanser ilaç Ayvakit (avapritinib) için ek bir yeni ilaç uygulaması (sNDA) sunduğunu duyurdu. Ayvakit, D816V mutasyon KITI'nin (SM'nin ana sürücüsü) güçlü ve seçici bir inhibitörüdür ve şu anda ileri ve ileri gelişmemiş SM tedavisi için geliştirilmiştir.

Blueprint sNDA'nın öncelikli bir incelemesini talep etti ve onaylandığı takdirde inceleme döngüsünün 6 aya kadar kısaltılması bekleniyor. FDA sNDA tam ve dosyalama için kabul edilebilir olup olmadığını belirlemek için 60 günlük bir dosyalama inceleme süresi vardır. Daha önce FDA, Ayvakit'e agresif SM (ASM), ilgili hematolojik tümörler (SM-AHN) ile SM ve mast hücreli lösemi (MCL) dahil olmak üzere ileri SM tedavisi için çığır açan bir ilaç ataması (BTD) verilmiştir.

Plan Ar-Ge Başkanı Fouad Namouni, MD, şunları söyledi: "Bugünkü uygulama hedefimize doğru önemli bir adımdır. Amacımız Ayvakit'i zayıflatıcı ve hayatı tehdit eden ileri sm'li hastalara ulaştırmaktır. . Uygulamamız, Ayvakit ile tedavi edilen hastaların yüksek genel yanıt oranı (ORR) ve tam yanıt oranı (CR) elde ettiğini ve uzun süreli sağkalım ilaç larını iyi tolere ettiğini gösteren, SM hastalığı alanında belirlenen benzeri görülmemiş bir klinik verilere dayanmaktadır. Biz sm altta yatan nedeni için ilk hassas tedavi başlatmak için gözden geçirme döneminde ABD FDA ile yakın çalışma için sabırsızlanıyoruz."

SM nadir ve zayıflatıcı bir hastalıktır. Hemen hemen tüm hastalar KIT D816V mutasyonundan kaynaklanır. Mast hücrelerinin kontrolsüz çoğalması ve aktivasyonu hayatı tehdit eden komplikasyonlara yol açabilir. Gelişmiş SM alt tipleri arasında agresif SM'nin (ASM) ortanca genel sağkalım (OS) yaklaşık 3,5 yıldır ve sm'nin median os'u ile ilgili hematolojik tümörler (SM-AHN) yaklaşık 2 yıldır. Mast hücre lösemi için ortanca işletim sistemi (MCL) az 6 aydır. Ayvakit, SM için hassas bir tedavi yöntemidir ve SM'de klinik olarak kanıtlanmış tek güçlü KIT D816V inhibitörüdür.

Şu anda KIT D816V mutasyonu seçici olarak inhibe eden onaylanmış bir tedavi bulunmamaktadır. Multi-kiazaz inhibitörü midostaurin ileri SM tedavisi için onaylanmıştır. IWG standardına göre ORR %28'dir. ORR tam remisyon, parsiyel remisyon veya klinik iyileşme olarak tanımlanır.

Bu yılın Eylül ayında Blueprint, ileri SM'li hastalarda Ayvakit'i değerlendiren Faz I EXPLORER ve Faz II PATHFINDER klinik çalışmalarının olumlu üst düzey sonuçlarını açıkladı. ve tam yanıt oranı (CR), genel sağkalım Dönem (OS) tarihsel sonuçlardan önemli ölçüde daha uzundur. Bu çalışmada Ayvakit'e genellikle iyi tolerans gösterilmiştir ve günde bir kez 200 mg (QD) güvenliği iyileşme göstermiştir.

EXPLORER ve PIONEER test verileri:

Bu iki çalışmada, 85 hasta, günde bir kez 200 mg başlangıç dozu (QD) ile tedavi edilen 44 hasta dahil olmak üzere modifiye IWG-MRT-ECNM standardına (IWG standardı) göre etkinlik açısından değerlendirildi. En iyi sonuçların raporlanması için son tarih: EXPLORER denemesi 27 Mayıs 2020, PHTHFINDER denemesi 23 Haziran 2020 ve merkez tarafından gözden alınan azaltma değerlendirmesi Eylül 2020'de tamamlanacaktır. Kayıt bitiş noktası, genel yanıt oranının (ORR) ve yanıt süresinin (DOR) merkezi gözden geçirilmesine dayanır. ORR, periferik kan sayımlarının (CR/CRh) tam veya kısmi iyileşmesinde tam remisyon, parsiyel remisyon veya klinik iyileşme olarak tanımlanır. Bildirilen tüm klinik yanıtlar doğrulandı.

EXPLORER çalışmada 53 hasta remisyon için değerlendirilebilir, ortanca takip süresi 27.3 ay, ORR %76 (%95 CI: %62, %86) ve %36'sında CR/CRh saptandı. Ortanca DOR 38.3 ay (%95 CI: 21.7 ay, NE) idi. Ortanca işletim sistemi tahmin edilemez (%95 CI: 46.9 ay, NE).

PHTHFINDER deneyinin önceden belirlenmiş bir ara analizi, 32 hastanın remisyon için değerlendirilebileceğini, ortalama takip süresinin 10,4 ay, %75'lik bir ORR (%95 CI: %57, %89) ve hastaların %19'unun CR /CRh elde edildiğini göstermiştir. Buna ek olarak, veriler kabartma explorer deneme ile tutarlı bir oranda, zaman içinde derinleşmeye devam gösterdi. Ortanca DOR tahmin edilebilir değildir (%95 CI: NE, NE) ve OS PHTHFINDER denemede hastaların kayıt süresi nedeniyle değerlendirilmemiştir. PHTHFINDER denemesinin en önemli sonuçları, Ayvakit ve daha önce bildirilen ORR'un üstünlüğünü değerlendirmek için önceden planlanmış bir analize dayanmaktadır (%28). iWG kriterlerine göre çok kiazlık inhibitörü midostaurin. Ara analiz birincil bitiş noktasına ulaştı (p=0.0000000016).

200mg QD doz grubundan havuzlu etkinlik analizinde 44 hasta etkinlik açısından değerlendirilebildi. Ortanca takip süresi 10.4 ay idi. Bu grupta ORR %68 idi ve hastaların %18'inde CR/CRh saptandı.

Güvenlik verileri daha önce bildirilen sonuçlarla uyumluydu ve yeni sinyaller gözlenmedi. Ayvakit genellikle iyi tolere edilir ve çoğu olumsuz olay (AE) sınıf 1 veya 2 olarak rapor edilir. EXPLORER ve PHTHFINDER çalışmalarında Ayvakit, tüm dozlarla karşılaştırıldığında tolere edilebilirliğin 200 mg QD başlangıç dozuyla iyileştiğini gösterdi. Bu iki çalışmada hastaların %8.1'i tedaviye bağlı advers olaylar (TRAE) nedeniyle Ayzaman'ı durdurmuştur.

Daha önce bildirilen EXPLORER deneyinin sonuçları, önceden var olan şiddetli trombositopeninin (Blueprint Medicines tahminlerine göre, ileri SM'li hastaların yaklaşık %10-15'inde meydana geldiğini) ve başlangıç dozu 300 mg QD veya daha yüksek intrakraniyal kanama (ICB) Risk faktörleri olduğunu göstermiştir. Bu verilere dayanarak, Blueprint Medicines EXPLORER ve PATHFINDER çalışmalarında, önceden var olan ciddi trombositopeni, rutin trombosit takibi ve şiddetli trombositopeni için acil doz kesintisi kılavuzları için dışlama kriterleri de dahil olmak üzere tedavi yönetimi yönergelerini uygulamaya koymuştur. Önceden var olan ciddi trombositopenisi olmayan 76 EXPLORER ve PATHFINDER çalışma hastalarından 2'si (%2.6) bir ICB olay vardı. İki advers olay hem Grade 1 hem de asemptomatikti. Bu güvenlik verileri, tedavi yönetimi yönergelerinin klinik etkisini doğrular.

Ayvakit'in aktif farmasötik maddesi, KIT ve PDGFRA mutant kinazları seçici ve güçlü bir şekilde inhibe eden avapritinib'dir. İlaç aktif kinaz konformasyonu hedeflemek için tasarlanmış bir tip I inhibitörüdür; tüm onkojenik kinaslar bu konformasyon yoluyla sinyal. Avapritinib'in GIST'e bağlı KIT ve PDGFRA mutasyonları üzerinde geniş bir inhibitör etkisi olduğu gösterilmiştir, buna şu anda onaylanmış tedavilere dirençle ilişkili döngü mutasyonlarının aktive edildiğine karşı güçlü aktivite de dahil.

Onaylı multi-kinaz inhibitörleri ile karşılaştırıldığında, avapritinib diğer kinazlara göre KIT ve PDGFRA için önemli ölçüde daha seçicidir. Buna ek olarak, avapritinib sistemik mastositozlu (SM) hastaların yaklaşık % 95'inde sık görülen bir hastalık sürücüsü olan D816 mutasyon KITI'ne seçici olarak bağlanıp inhibe etmek için özel olarak tasarlanmıştır. Preklinik çalışmalar avapritinib kuvvetle alt nanomolar potens ile KIT D816V inhibe ve en az off-hedef aktivitesi olduğunu göstermiştir.

Ayvakit, Ocak 2020'de ABD FDA tarafından trombositkaynaklı büyüme faktörü reseptör alfa (PDGFRA) geninin (PDGFRA D842V mutasyonu dahil) ekson 18'inde mutasyon olan rezeke edilemeyen veya metastatik GIST erişkinlerinin tedavisi için onaylanmıştır. Ayvakit'in GIST için onaylanan ilk hassas tedavi ve PDGFRA geninin ekson 18'inde mutasyon uyrarak GIST'ye karşı yüksek aktivitesi olan ilk ilaç olduğunu belirtmekte bulunmak gerekir.

CStone İlaç, Blueprint Medicines ile özel bir işbirliği ve lisans anlaşması na vardı ve Büyük Çin'de Ayvakit dahil olmak üzere üç ilaç adayının geliştirme ve ticarileştirme haklarını elde etti. Bu yılın Mart ayında, CStone İlaç Tayvan, Çin'de avapritinib için yeni bir ilaç listeleme uygulaması sunulması duyurdu. Bu yılın Nisan ayında, CStone İlaç Ulusal Tıbbi Ürünler İdaresi (NMPA) avapritinib için yeni bir ilaç listeleme uygulaması kabul edeceğini duyurdu, kapsayan 2 endikasyonları, yani: (1) Trombosit türetilmiş büyüme faktörü reseptör alfa tedavisi için (PDGFRA) Ekon mutasyonları ile unrezede veya metastatik GIST ile yetişkin hastalar 18 (PDGFRA D842 mutasyonu dahil); (2) Dördüncü basamak rezeke edilemeyen veya metastatik GIST olan erişkin hastalar. Bu, CStone'un NMPA tarafından kabul edilen ilk yeni ilaç listeleme uygulamasıdır ve şirketin ticari dönüşümünde önemli bir adımdır.