GlaxoSmithKline'ın ilk adhezyon inhibitörü Rukobia (fostemsavir) yakında AB'de onaylanacak

ViiV Healthcare, GlaxoSmithKline (GSK) ve Pfizer ve Shionogi tarafından kontrol edilen bir HIV / AIDS ilaç araştırma ve geliştirme şirketidir. Son zamanlarda şirket, Avrupa İlaç Ajansı'nın (EMA) İnsan Ürünleri Tıbbi Ürünleri Komitesi'nin (CHMP), diğer antiretroviral (ARV) ilaçlarla birlikte 600 mg sürekli salimli Rukobia (fostemsavir) tabletlerinin onayını öneren olumlu bir inceleme yayınladığını duyurdu. İnhibitör antiviral program oluşturamayan, çoklu ilaca dirençli HIV-1 yetişkinlerinin tedavisi için.

Rukobia, HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi için yeni bir bağlanma inhibitörüdür. Bu yılın Haziran ayında, Rukobia, endikasyonlar için ABD FDA tarafından onaylandı: birden fazla HIV terapisi denemiş (ağır şekilde tedavi görmüş, HTE) ve ilaç direnci / intoleransı veya güvenlik nedeniyle olan hastaların tedavisi için diğer ARV ilaçlarıyla birlikte Mevcut ARV rejiminde başarısız olan çoklu ilaca dirençli HIV-1 yetişkinlerini düşünün. Önemli Faz III BRIGHT çalışmasında, HTE çoklu ilaca dirençli HIV-1 yetişkin enfekte kişilerin çoğu (60 %), Rukobia aldı ve 96 haftaya kadar viral baskılamayı sağlamak ve sürdürmek için optimize edilmiş arka plan tedavisi aldı ve CD4+ T hücre teknolojisi klinik olarak mevcut Anlam iyileştirme.

Son birkaç on yılda önemli ilerleme, HIV tedavisini büyük ölçüde iyileştirmiştir ve birçok hasta için HIV, kontrol edilebilir bir ömür boyu hastalık olarak kabul edilmektedir. Bununla birlikte, ilaç direnci, tolere edilebilirlik veya güvenlik hususları nedeniyle, yetişkin HTE hastalarının (HIV ile enfekte kişilerin yaklaşık% 6'sı) çok az seçeneği vardır veya hiç yoktur ve AIDS'in ilerlemesi ve ölümü riski altındadır ve acil olarak ek tedavi seçeneklerine ihtiyaç vardır.

Piyasada Rukobia'nın onayı, çeşitli nedenlerle viral baskılamayı bastırmak ve sürdürmek için mevcut ilaçları kullanamayan HTE çoklu ilaca dirençli HIV-1 yetişkinleri ile enfekte olanlar için önemli bir tedavi seçeneği sağlayacaktır. Daha önce, ABD FDA, Rukobia'ya hızlı yol niteliği, öncelikli inceleme yeterliliği ve çığır açan ilaç yeterliliği vermişti. Avrupa Birliği EMA, Rukobia'ya hızlandırılmış değerlendirme için yeterlilik verdi.

Rukobia' un aktif farmasötik bileşeni, sınıfında ilk HIV-1 bağlanma inhibitörü olan fostemsavirdir. Fostemsavir, temsavirin bir ön ilacıdır. Oral uygulamadan sonra, fostemsavir, daha sonra emilen ve virüs yüzeyinin glikoprotein 120 (gp120) alt birimine doğrudan bağlanarak antiviral etkiler gösteren temsavire dönüştürülebilir. Temsavir, virüs üzerindeki bu konuma bağlanarak HIV virüsünün konakçı bağışıklık sistemi CD4+ T hücrelerine ve diğer bağışıklık hücrelerine bağlanmasını önler ve HIV virüsünün bu hücreleri enfekte ederek çoğalmasını engeller. Rukobia, virüs döngüsünün ilk adımı (bağlanması) için ilk antiretroviral tedavi olduğundan, diğer birçok ilaca karşı direnç geliştirmeye yardımcı olabilecek diğer antiretroviral ilaç türlerine direnç göstermemiştir. İlaca bağlı HIV enfeksiyonu.

Son 30 yılda, HIV tedavisinde inanılmaz ilerleme kaydedildi. Antiretroviral ilaçlar, HIV'i etkili bir şekilde inhibe edebilir ve bu da hastalığın ilerlemesini, HIV bulaşmasını ve AIDS ile ilişkili ölümleri azaltmaya yardımcı olur. Bununla birlikte, HIV'in değişen yeteneklerinden dolayı, bazı hastalar antiretroviral ilaçlara direnç geliştirebilir ve bu da tedavi planının başarısız olmasına neden olabilir. Tolere edilebilirlik, güvenlik ve ilaç etkileşimlerindeki zorluklar, etkili tedavi seçenekleri tasarlarken kabul edilebilir antiretroviral tedavilerin sayısını daha da azaltabilir. Daha önce birden çok program almış ve HIV'i başarılı bir şekilde baskılayamayan çoklu ilaca dirençli hastalar için hala karşılanmamış önemli tıbbi ihtiyaçlar vardır. Rukobia klinik geliştirme projesinden elde edilen etkinlik ve güvenlik araştırma sonuçları, ilacın yeni tedavi seçeneklerine ihtiyaç duyan çok ilaca dirençli HIV ile enfekte hastalar için benzersiz bir potansiyele sahip olduğunu göstermektedir. Rukobia'nın pazara verdiği onay, bu tür hastaların viral baskılamaya ulaşmalarına yardımcı olmak için yeni bir yol sağlayacaktır.

Fostemsavir moleküler yapısı

CHMP'nin olumlu incelemesi, HTE çoklu ilaca dirençli HIV hastalarında önemli Faz III BRIGHT çalışmasından (NCT02362503) elde edilen verilere dayanmaktadır. Araştırmanın 96 haftalık sonuçları, Temmuz 2019'da Mexico City'de düzenlenen 2019 Uluslararası AIDS Topluluğu AIDS Bilim Konferansı'nda (IAS 2019) açıklandı.

BRIGHT, önceden aşırı tedavi görmüş (HTE) HIV-1 ile enfekte yetişkinlerde HIV-1 bağlanma inhibitörü fostemsavirin güvenliğini ve etkinliğini değerlendiren iki kohortlu (randomize ve randomize olmayan) bir çalışmadır. Çalışmaya toplam 371 hasta katılmıştır. Bu hastalar antiretroviral (ARV) ilaçlar alıyor olsalar da, virüsün (HIV-RNA) kan seviyeleri hala yüksekti. Hastaların çoğu, denemeye girmeden önce 15 yıldan uzun süredir (% 71) HIV tedavisi almış, 5 veya daha fazla farklı HIV tedavisi görmüş (% 85) ve / veya AIDS öyküsü (% 86) olmuştur.

Tüm hastalar, şu anda mevcut olan 6 ARV ilacından 4'üne karşı ilaç direnci, tolere edilemezlik ve / veya kontrendikasyonlar kaydetti. Randomize kohortta (n = 272), hastalar Sınıf 1 üzerinde tam aktiviteyi sürdürmeli, ancak başlangıçta Sınıf 2 ARV ilaçlarından fazlasını yapmamalıdır ve kalan ilaçlarından uygulanabilir bir ARV planı oluşturamaz. Bu hastalar rastgele 3: 1 oranında atanmış ve mevcut başarısız tedavi planlarına kör bir şekilde fostemsavir veya plasebo (n = 272) eklenmiş ve 8 gün boyunca fonksiyonel monoterapi almıştır. Onaylanmış ARV için herhangi bir kalan tam aktiviteye sahip olmayan hastalar (n = 99) rastgele olmayan bir kohorta atandı ve 1. günde açık etiketli fostemsavir ve optimize edilmiş arka plan tedavisi (OBT) aldı. Çalışmanın birincil son noktası 1. gün ile 8. gün arasında rastgele kohortun log10 HIV-1 RNA'sındaki ortalama değişiklik 8 günlük çift kör dönemden sonra, randomize kohorttaki tüm hastalar açık etiketli fostemsavir ve optimize edilmiş arka plan tedavisi almıştır. Anahtar ikincil uç noktalar arasında 24, 48 ve 96. haftalarda yanıtın dayanıklılığı, CD4 hücre teknolojisinde başlangıca göre güvenlik değişikliği ve virüs direncinin ortaya çıkışı bulunmaktadır.

Sonuçlar, randomize kohortta 1. günden 8. güne kadar HIV-1 RNA'daki ayarlanmış ortalama düşüşe dayalı olarak, birincil son nokta analizi, fostemsavirin plasebodan üstün olduğunu gösterdi (sırasıyla 0.79 ve 0.17 log10 c / mL azalma; p< 0.0001,="" tedavi="" amaçlı="" maruz="" kalma="" [itt-e]="" popülasyonu).="" randomize="" bir="" kohortta,="" virolojik="" baskılama="" ve="" bağışıklık="" tepkisi="" oranları,="" bu="" tedavi="" edilmesi="" zor="" çoklu="" ilaca="" dirençli="" hiv-1="" hasta="" popülasyonunda="" 24="" haftadan="" 96="" haftaya="" yükselmeye="" devam="">

Spesifik veriler: Fostemsavir ile tedavi edilen hastalar ve randomize bir kohortta optimize edilmiş arka plan tedavisi (OBT) arasında, 24, 48 ve 96'da virolojik baskılama (HIV-1 RNA< 40="" kopya="" ml="" [c="" ml])="" elde="" edenler="" arasında="" haftalık="" tedavi="" hastaların="" oranı="" 53="" %,="" 54="" %="" ve="" 60="" %="" idi.="" (n="163/272)." zaman="" geçtikçe,="" hastalar="" sürekli="" bağışıklık="" gelişimi="" gösterdi="" ve="" cd4+="" hücre="" sayısındaki="" ortalama="" değişiklik="" artmaya="" devam="" etti="" (sırasıyla="" 24,="" 48="" ve="" 96.="" haftalarda="" 90,="" 139="" ve="" 205="" hücre="">

Çalışmada, en yaygın yan etkiler (% 5, tüm dereceler) bulantı ve ishaldi. 96. haftada, advers olaylar nedeniyle fostemsavir tedavisini bırakan hastaların oranı% 7 idi (randomize:% 5, randomize olmayan:% 2).