Bristol-Myers Squibb JAK2 inhibitörü Inrebic (fedratinib) AB'de onaylanmak üzere

Bristol-Myers Squibb (BMS) son zamanlarda Avrupa İlaç Ajansı (EMA) İnsan Kullanımı için Tıbbi Ürünler Komitesi (CHMP) son derece seçici JAK2 inhibitörü Inrebic (fedratinib) hastalık ile ilgili dalak tedavisi için birincil kullanım için onay öneren olumlu bir inceleme görüş yayınladı duyurdu (genişlemiş dalak) veya miyelofibrozis ile yetişkin hastalarda semptomlar, polisitemivera vera sonrası miyelofibrozis ve primer trombosititemmia miyelofibrozis, JAK inhibitörleri almamış olanlar (JAK inhibitörü-naif hastalar) ve ruksolitinib (Jakavi/Jakafi, ruxotinib, Novartis/Incyte oral JAK1/JAK2 inhibitörleri) (JAK inhibitör-tedavi edilen hastalar) (JAK inhibitörü) dahil.

Şimdi, CHMP'nin görüşleri incelenmek üzere Avrupa Komisyonu'na (AK) sunulacak ve bu da genellikle 2 ay içinde nihai bir inceleme kararı verecek. Onaylandığı takdirde, Inrebic son 10 yıl içinde Avrupa'da miyelofibrozis için ilk yeni tedavi olacak, ve aynı zamanda ruksoloitinib tedavisi başarısız olan veya JAK inhibitörleri ile tedavi edilmiş miyelofibrozis hastalarında dalak hacmini önemli ölçüde azaltmak için ilk olacak. Ve günde bir kez ağız terapisi semptom yükü.

Inrebic, Bristol-Myers Squibb'in 74 milyar dolarlık Xinji satın alımı yla satın alındı. Ağustos 2019'da Inrebic, abd FDA tarafından orta riskli-2 ve yüksek riskli (orta-2/yüksek riskli) primer veya sekonder (post-polisitemi veya post-esansiyel trombosititemi) kemik iliği tedavisi için onaylandı. Inrebic FDA öncelik gözden geçirme süreci ile onaylandı ve daha önce yetim ilaç atama verildi.

Miyelofibrozis vücudun normal kan hücresi üretimini yok eden ciddi bir kemik iliği hastalığıdır. Bu onay Inrebic son on yıl içinde ABD FDA tarafından onaylanan miyelofibrozis için ilk yeni ilaç yapar, ve yeni bir kez günlük oral tedavi seçeneği ile hastalara sağlayacaktır. 2011 yılında, Novartis/Incyte's JAK1/JAK2 inhibitörü Jakafi (ruxolitinib) FDA tarafından onaylandı ve miyelofibrozis tedavisinde ilk ilaç oldu.

Bu AMERIKA Birleşik Devletleri'nde, Inrebic ürün reçete bilgileri ciddi ve ölümcül ensefalopati riskini gösteren bir kara kutu uyarı eşlik ettiği unutulmamalıdır (beyin hasarı veya disfonksiyon), Wernicke de dahil olmak üzere. Klinik çalışmalarda Inrebic tedavisi gören hastaların %1.3'ü (n=8/608) şiddetli ensefalopati gelişmiş, %0.16'sı (n=1/608) ölmüştür. Wernicke ensefalopati tiamin eksikliği neden nörolojik bir acil durumdur (B1 vitamini). Tüm hastalar Inrebic tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak tiamin düzeyleri için test edilmelidir. Tiamin eksikliği olan hastalar tedaviye başlayamaz; tiamin tedaviden önce takviye edilmelidir. Ensefalopatiden şüpheleniliyorsa, Inrebic tedavisi derhal durdurulmalı ve parenteral tiamin başlanmalıdır. Belirtiler kaybolana veya iyileşene ve tiamin düzeyleri normale gelene kadar izleyin.

Diane McDowell, MD, Başkan Yardımcısı Küresel Tıbbi İşler Bristol-Myers Squibb Hematoloji, şöyle dedi: "Son on yıl içinde, ileri miyelofibrozis olan hastalarda ruksolitinib için hiçbir tedavi seçeneği olmuştur. Bu nadir kemik iliği hastalığı zayıflık ve splenomegali ile karakterizedir. Büyük. CHMP'nin Inrebic hakkındaki olumlu görüşü, refrakter kan hastalığı olan hastalar için bakım standardını iyileştirme taahhüdümüzü güçlendirmektedir. Avrupa Komisyonu'nun onayını bekliyoruz."

Inrebic geliştirme projesi birden fazla çalışmadan oluşur (faz III klinik çalışma JAKARTA ve faz II klinik çalışma JAKARTA2 dahil). Toplam 608 hasta en az bir tedavi (doz aralığı: 30mg- 800mg), 459 miyelofibrozis hastası, daha önce Jakafi tedavisi almış 97 hasta da dahil olmak üzere.

CHMP'nin olumlu inceleme görüşleri JAKARTA çalışmasının ve JAKARTA2 çalışmasının sonuçlarına dayanmaktadır. JAKARTA, daha önce JAK inhibitörleri ile tedavi edilmemiş primer veya sekonder miyelofibrozisli 289 hastada randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Bu iki doz değerlendirildi (400mg ve 500mg) Inrebic karşı Etkinliği ve plasebo güvenliği. Sonuçlar, altıncı tedavi döngüsünün sona ermesinden sonra İnrebik 400mg doz grubundaki hastaların %37'sinin (n=35/96) taban çizgisine göre dalak hacminde %≥35 oranında azalma gösterdiğini, %40'ı (n=36/89) hastalarda genel miyelofibroz is semptomları saptandı Skorlar taban çizgisinden %≥50, plasebo grubu %1 (n=1/96) ve %9 (n=7/81) idi ve veriler istatistiksel olarak anlamlı olarak farklıydı (her ikisi de p<>

JAKARTA2, daha önce Jakafi ile tedavi edilmiş primer veya sekonder miyelofibrozisli 97 hastada inrebicetkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek için yapılan tek kollu, açık etiketli bir çalışmadır (başlangıç dozu 400mg). Sonuçlar, Inrebic tedavisinin klinik olarak anlamlı bir yanıt oranı gösterdiğini göstermiştir. Tedavi niyeti olan hastalar arasında (ITT, n=97) hastaların %31'inde altıncı tedavi döngüsünden sonra dalak hacminde azalma ≥ %35'inde azalma saptandı. Bu 97 hastanın 79'u (%81) dar Jakafi direnci veya hoşgörüsüzlük kriterlerini karşılar. Bu kohortta, 6. döngü sonunda dalak hacmi ≥ %35 oranında küçültülmesi olan hastaların oranı ITT popülasyonunda gözlenen yanıt oranı ile tutarlı olan %30 (%95 CI: 21, 42) idi. Buna ek olarak, ITT popülasyonunda (%95 CI: 18, 37) ve darlık kriter analizine dahil (95% CI: 17, 39), semptom remisyon oranı ≥ %50 olan hastaların oranı %27 idi.

Fedratinib'in moleküler yapısı (resim kaynağı: Vikipedi)

Inrebic aktif ilaç madde fedratinib, yabani tip ve mutasyon-aktive Janus ile ilişkili kinaz 2 (JAK2) ve FMS benzeri tirozin kinaz 3 (FLT3) karşı aktif bir oral kinaz inhibitörüdür. fedratinib JAK2'nin selektif inhibitörüdür. Jak1, JAK3 ve TYK2 aile üyeleri ile karşılaştırıldığında, JAK2 üzerinde daha yüksek bir inhibitör etkiye sahiptir. JAK2 anormal aktivasyonu miyelofibrozis ve polisitemi vera dahil miyeloproliferatif tümörler (MPN) ile ilişkilidir.

JAK2 veya FLT3'ü aktive etmek için mutasyonları ifade eden hücre modellerinde fedratinib, sinyal transdüserlerinin ve transkripsiyon aktivatörlerinin (STAT3/5) fosforilasyonunun azaltılmasını azaltabilir, hücre çoğalmasını inhibe edebilir ve apoptotik hücre ölümüne neden olabilir. JAK2V617F tarafından yönlendirilen miyeloproliferatif hastalığın fare modelinde, fedratinib STAT3/5 fosforilasyon engelledi, geliştirilmiş sağkalım, ve geliştirilmiş hastalık ile ilgili belirtiler, lösemi dahil, hematokrit, splenomegali, ve fibrozis.