AB onaylı Bristol-Myers Squibb JAK2 inhibitörü Inrebic

Bristol-Myers Squibb (BMS) geçtiğimiz günlerde Avrupa Komisyonu'nun (EC) birincil miyelofibroz ve polisitemi vera Post-miyelofibroz, primer trombositemi, miyelofibrozlu yetişkin hastalar için oldukça seçici bir JAK2 inhibitörü olan Inrebic (fedratinib) için tam pazarlama izni verdiğini duyurdu. JAK inhibitörleri almayan hastalar (JAK inhibitörü-naif hastalar) ve ruksolitinib (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, Novartis / Incyte oral JAK1 almayan hastalar dahil) hastalıkla ilişkili splenomegali (dalak büyümesi) veya semptomların tedavisi / JAK2 inhibitörleri) (JAK inhibitörleri ile tedavi edilen hastalar).

Inrebic'in Avrupa'da son 10 yılda miyelofibroz için ilk yeni tedavi olduğunu ve aynı zamanda ruksolitinib tedavisinde başarısız olan, ruksolitinibe tolerans göstermeyen veya başlangıçta JAK inhibitörleri ile tedavi edilen ilk kemik iliği lifi olacağını belirtmek gerekir. Morfolojisi olan hastalarda dalak hacmini ve semptomların yükünü önemli ölçüde azaltan günde bir kez oral tedavi. Son on yılda, ruksolitinib, ilerlemiş miyelofibrozlu hastaları tedavi etmek için kullanılmamıştır. Bu nadir kemik iliği hastalığı, zayıflık ve splenomegali ile karakterizedir.

Inrebic, Bristol-Myers Squibb' tarafından 74 milyar ABD Doları tutarında Xinji'yi satın aldı. Ağustos 2019'da Inrebic, orta riskli-2 ve yüksek riskli (orta-2 / yüksek riskli) birincil veya ikincil (polisitemi sonrası veya esansiyel trombositemi sonrası) kemik iliğinde kullanım için ABD FDA tarafından onaylandı. fibrozlu hastalar. Inrebic, FDA&# 39'un öncelikli inceleme süreciyle onaylanmış ve daha önce yetim ilaç ataması almıştı. Ayrıca Inrebic, Kanada tarafından da onaylandı.

Miyelofibroz, vücudun&# 39 normal kan hücresi üretimini yok eden ciddi bir kemik iliği hastalığıdır. Bu onay, Inrebic'i son on yılda ABD FDA tarafından onaylanan miyelofibroz için ilk yeni ilaç haline getiriyor ve hastalara günde bir kez yeni bir oral tedavi seçeneği sunacak. 2011 yılında Novartis / Incyte&# 39'un JAK1 / JAK2 inhibitörü Jakafi (ruxolitinib) FDA tarafından onaylandı ve günde iki kez ağızdan alınan miyelofibrozu tedavi eden ilk ilaç oldu.

Inrebic' un ürün reçetesi bilgilerine, Wernicke' s dahil olmak üzere ciddi ve ölümcül ensefalopati (beyin hasarı veya işlev bozukluğu) riskini gösteren bir kara kutu uyarısı eşlik ettiğine dikkat edilmelidir. Klinik çalışmalarda, Inrebic tedavisi alan hastaların% 1.3'ü (n=8/608) şiddetli ensefalopati geliştirdi ve bunların% 0.16'sı (n=1/608) öldü. Wernicke' ensefalopatisi, tiamin (vitamin B1) eksikliğinden kaynaklanan nörolojik bir acil durumdur. İnrebic tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak tüm hastalar tiamin seviyeleri açısından test edilmelidir. Tiamin eksikliği olan hastalar tedaviye başlayamazlar; tiamin tedaviden önce desteklenmelidir. Ensefalopatiden şüpheleniliyorsa, İnrebik tedavi derhal durdurulmalı ve parenteral tiamin başlatılmalıdır. Semptomlar kaybolana veya iyileşene ve tiamin seviyeleri normale dönene kadar izleyin.

Bu onay, JAKARTA çalışmasının ve JAKARTA2 çalışmasının sonuçlarına dayanmaktadır. Bu iki çalışmanın araştırmacısı, Guy ve Londra'daki St Thomas Ulusal Sağlık Vakfı Hematoloji Profesörü Dr. Yalnızca bir onaylanmış tedavi rejimi vardır. Klinik veriler, Inrebic tedavisinin, ruksolitinib tedavisi görmüş ve ilerlemiş veya henüz JAK inhibitörü tedavisi almamış hastalarda dalak hacminde ve semptomlarında klinik olarak anlamlı bir azalma ile sonuçlandığını göstermektedir. Avrupa Birliği'nde, yaklaşık olarak her 10 yılda bir 10.000 kişiden biri miyelofibroz tanısı almaktadır ve bugünün onayı, hala acilen yeni tedavilere ihtiyaç duyan hastalar için önemli bir yeni seçenek sunmaktadır."

Inrebic'in geliştirme projesi çok sayıda çalışmadan oluşur (faz III klinik çalışma JAKARTA ve faz II klinik çalışma JAKARTA2 dahil). Toplam 608 hasta en az bir tedavi (doz aralığı: 30 mg ila 800 mg) almıştır; bunlardan 459 miyelofibroz hastası, daha önce Jakafi tedavisi almış 97 hasta dahil.

AB onayı, JAKARTA ve JAKARTA2 çalışmalarının sonuçlarına dayanmaktadır. JAKARTA, daha önce JAK inhibitörleri ile tedavi edilmemiş 289 primer veya sekonder miyelofibroz hastasında yapılan randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. İki doz (400 mg ve 500 mg) Inrebic'e karşı plasebonun etkinliği ve güvenliğini değerlendirdi. Sonuçlar, altıncı tedavi döngüsünün sona ermesinden sonra, 400 mg Inrebic doz grubundaki hastaların% 37'sinin (n=35/96), başlangıca kıyasla dalak hacminde ≥% 35 ve% 40 (n=36/89) hastada genel miyelofibroz semptomları vardı Skorlar başlangıca göre ≥% 50 iyileşti ve plasebo grubu% 1 (n=1/96) ve% 9 (n=7/81) idi ve veriler istatistiksel olarak anlamlı farklıydı (her ikisi de p<>

JAKARTA2, Inrebic'in (başlangıç ​​dozu 400 mg) etkililiğini ve güvenliğini değerlendirmek için daha önce Jakafi ile tedavi edilmiş olan 97 birincil veya ikincil miyelofibrozlu hastada yürütülen tek kollu, açık etiketli bir çalışmadır. Sonuçlar, İnrebic tedavisinin klinik olarak anlamlı bir yanıt oranı gösterdiğini gösterdi. Tedavi amaçlı hastalar arasında (ITT, n=97), hastaların% 31'inde altıncı tedavi döngüsünden sonra ≥% 35 dalak hacmi azalması vardı. Bu 97 hastadan 79'u (% 81) daha dar olan Jakafi direnci veya intolerans kriterlerini karşıladı. Bu kohortta, 6. döngünün sonunda dalak hacmi azalması ≥% 35 olan hastaların oranı% 30'du (% 95 CI: 21, 42) ve bu, ITT popülasyonunda gözlemlenen yanıt oranıyla tutarlıydı. Ek olarak, ITT popülasyonunda (% 95 CI: 18, 37) ve stenoz kriter analizine dahil edilen hastalarda (% 95 CI: 17, 39), semptom remisyon oranı ≥% 50 olan hastaların oranı% 27 idi.

Fedratinibin moleküler yapısı (resim kaynağı: Wikipedia)

Inrebic'in aktif farmasötik bileşeni, vahşi tip ve mutasyonla aktive olan Janus ile ilişkili kinaz 2 (JAK2) ve FMS benzeri tirozin kinaz 3'e (FLT3) karşı aktif olan oral bir kinaz inhibitörü olan fedratinibdir. fedratinib, JAK2'nin seçici bir inhibitörüdür. Aile üyeleri JAK1, JAK3 ve TYK2 ile karşılaştırıldığında, JAK2 üzerinde daha yüksek bir önleyici etkiye sahiptir. JAK2'nin anormal aktivasyonu, miyelofibroz ve polisitemi vera dahil olmak üzere miyeloproliferatif tümörler (MPN) ile ilişkilidir.

JAK2 veya FLT3'ü aktive etmek için mutasyonları ifade eden hücre modellerinde, fedratinib, sinyal dönüştürücülerinin ve transkripsiyon aktivatörlerinin (STAT3 / 5) fosforilasyonunu azaltabilir, hücre proliferasyonunu inhibe edebilir ve apoptotik hücre ölümünü indükleyebilir. JAK2V617F tarafından yönlendirilen miyeloproliferatif hastalığın bir fare modelinde, fedratinib, STAT3 / 5'in fosforilasyonunu bloke etti, sağkalımı iyileştirdi ve lökopeni, hematokrit, splenomegali ve fibroz dahil hastalıkla ilgili semptomları iyileştirdi.