ABD FDA, STAMP inhibitörü Scemblix'i (asciminib) onayladı

Yakın zamanda, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Novartis'in' kansere karşı hedeflenen ilacı Scemblix'i onayladı (asciminib, ABL001), daha önce Kinaz inhibitörü (TKI) tedavisi almış en az iki tirozini tedavi etmek için kullanılan bir kinaz inhibitörü, Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (Ph+CML-CP) yetişkin hastaları.

Bu gösterge, Ana Moleküler Tepki Hızına (MMR) dayalı hızlandırılmış onay süreci kapsamında onaylanmıştır. Bu endikasyon için devam eden onay, doğrulayıcı klinik çalışmalarda klinik faydaların doğrulanmasına ve tanımlanmasına bağlı olacaktır. Faz 3 ASCEMBL çalışmasından elde edilen veriler, Pfizer'un hedeflenen antikanser ilacı Bosulif (bosutinib, günde bir kez 500 mg), Scemblix (günde iki kez 40 mg) tedavisinin, MMR'yi neredeyse iki katına çıkardığını gösterdi (% 25.5'e karşı % 13.2) %; her iki kol p=0.029). Ek olarak, Bosulif tedavi grubu ile karşılaştırıldığında, Scemblix tedavi grubundaki advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranı 3 kattan fazla azaldı (%7'ye karşı %25).

Geçtiğimiz birkaç on yılda, KML tedavisinde önemli ilerlemeler kaydedilmesine rağmen, iki veya daha fazla TKI tedavisi alan birçok hasta intolerans yaşayacaktır. Örneğin, iki TKI tedavisinde başarısız olan hastaların bir araştırma analizinde, hastaların %55 kadarının tedaviye karşı toleranssız olduğu bulundu. Ayrıca daha sonraki aşamada tedavi edilen hastalarda ilaç direnç oranı hala yüksektir; ikinci basamak tedavide, hastaların en az %60'ı MMR'ye ulaşamaz ve hastaların %56'sı takipten sonraki 2 yıl içinde tam sitogenetik yanıt (CCyR) elde edemez. Geriye çok az tedavi seçeneği kaldığından ve şu anda tedavi kılavuzlarına uygun olarak oluşturulmuş üçüncü basamak tedavi standartları bulunmadığından, iki veya daha fazla TKI'ye dirençli veya intoleransı olan hastalar, hastalığın ilerlemesi açısından yüksek risk altındadır.

asciminib kimyasal yapısı

Scemblix's aktif farmasötik bileşenasciminibBCR-ABL1 proteininin miristoil cebini (STAMP) spesifik olarak hedefleyen ve BCR-ABL1'i aktif olmayan bir konformasyona kilitleyen bir STAMP inhibitörüdür. Halihazırda piyasada bulunan rekabetçi ilaçlar, BCR-ABL1 proteininin ATP bağlanma bölgesi ile birleştirilir. Asciminib, kinazın başka bir parçası olan ABL miristoyl cebine etki ederek çalışır.

Bir STAMP inhibitörü olarak asciminib, BCR-ABL1'in ATP bağlanma bölgesindeki mutasyonların üstesinden gelebilir, bu da KML'nin sonraki tedavisinde TKI direncinin çözülmesine yardımcı olabilir ve hedef dışı aktiviteyi çözebilir, böylece hastaların prognozunu iyileştirebilir. Ayrıca, ABD FDA, asciminib Hızlı İzleme Durumu (FTD) vermiştir. Şubat 2021'de FDA,asciminibiki çığır açan ilaç kalifikasyonu (BTD): (1) daha önce en az iki tirozin kinaz inhibitörü (TKI) tedavisi görmüş kronik miyeloid lösemi tedavisi ve Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi Aşaması (Ph+CML) için -CP) yetişkin hastalar; (2) T315I mutasyonlu Ph+CML-CP yetişkin hastalarının tedavisi için.

Şu anda Novartis, çoklu tedavi görmüş KML hastaları için ve diğer TKI'lerle kombinasyon halinde yeni teşhis edilen KML hastalarının tedavisi için asciminib'i değerlendirmek için bir dizi klinik çalışma yürütmektedir. Bu hafta üçüncü çeyrek kazanç konferansı görüşmesinde Novartis, asciminib için birinci basamak tedavi çalışması başlattığını açıkladı.

Faz 3 ASCEMBL çalışmasının sonuçları (resim kaynağı: Scemblix reçete bilgileri)

Son yıllarda KML tedavisi ilerleme kaydetmiştir. Doktora +KML hastalarını tedavi ederken, klinisyenler Novartis'in Gleevec'i (imatinib) ve Tasigna (Nilotinib). İlaç tedavisi alan çoğu hasta 10 yıl sonra hala hayattadır, ancak hala hastalığın ilerlemesi riski altındadır.

İlk tedaviye dirençli hastalar başka bir TKI'ye (yani sıralı TKI tedavisine) geçebilse de, onaylanmış birçok tedavi, ABL1 kinaz üzerinde aynı ATP bağlanma bölgesini hedefler. Bu tedaviler arasındaki benzerlik, kinazın bir bölgesindeki mutasyonların birçok ilacı etkisiz hale getirebileceği anlamına gelir. Başka bir deyişle, ardışık TKI tedavisi, artan ilaç direnci ve intoleransı ile ilişkili olabilir.

Faz 3 ASCEMBL çalışması, en az iki TKI'ye dirençli veya intoleransı olan Ph+KML-CP hastalarında gerçekleştirilmiştir. Çalışmada 233 hasta, asciminib (günde iki kez 40 mg, n=157) veya Bosulif (günde bir kez 500 mg, n=76) almak üzere rastgele atandı. Sonuçlar, çalışmanın birincil son noktaya ulaştığını gösterdi: tedavinin 24. haftasında, Bosulif grubuyla karşılaştırıldığında, asciminib grubundaki majör moleküler yanıt oranı (MMR) neredeyse iki katına çıktı (%25.5'e karşı %13.2; her iki kol p= 0.029). Ek olarak, tedavinin 24. haftasında Bosulif grubu ile karşılaştırıldığında, asciminib grubunda tam sitogenetik yanıt oranı daha yüksekti (CCyR: %40.8'e karşı %24.2) ve derin moleküler yanıt oranı (DMR) daha yüksekti: asciminib grubunda %10,8, hastaların %8,9'unda MY4 ve MY4,5'e ulaşılırken, Bosulif grubundaki %5,3 ve %1,3 olmuştur. Tedavinin 48. haftasında MMR asciminib grubunda %29 ve Bosulif grubunda %13 idi. Medyan takip süresi 20 ay (aralık: 1 gün ila 36 ay) ile herhangi bir zamanda MMR'ye ulaşan hastalarda medyan yanıt süresine (DOR) ulaşılamamıştır.

etkinliğiasciminibT315I mutasyonlu yetişkin Ph+KML-CP hastalarının tedavisinde çok merkezli bir açık etiketli çalışmada CABL001X2101 (NCT02081373) değerlendirilmiştir. Etkinlik, Scemblix (200 mg, günde iki kez) alan 45 hastaya dayanmaktadır. Sonuçlar, tedavinin 24. haftasında MMR'nin %42 (19/45) olduğunu gösterdi. 96. haftada MMR %49'a (22/45) ulaştı. Medyan tedavi süresi 108 haftaydı (aralık: 2-215 hafta).